Page 633 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

26. MÉTHOTREXA TE ETDÉRIVÉS ANT7FOLIQUES 593

mino)-2-ténoyl]-L-glutamate de diéthyle 30 dans du diméthylfonnamide en présence de 2,6-
lutidine ; le diester31 qui en résulte subit ensuite une saponification et conduit au raltitrexed.
Me
r.
1
H-NU\ H H
1
+

29
3o CO,Et
2,6-lutidine NaOHlN
DMF (argon) 25
31
Le N-[(5-méthylamino)-2-ténoyl)-L-glutamate de diéthyle 30 est préparé à partir du
BOC-2-aminothiophène 32 ; cette matière première réagit avec le butyllithium puis avec
un excès d'anhydride carbonique pour donner l'acide BOC-5-aminothiophène-2-car-
boxylique 33 ; 33 est N-méthylé par action de l'iodure de méthyle en 34. La partie gluta-
mique est greffée, après activation de 34 en chlorure d'acide 35 à l'aide de chlorure
d'oxalyle, par réaction avec le chlorhydrate de L-glutamate de diéthyle; le groupe BOC
du diester36 ainsi formé est éliminé par action de l'acide trifluoroacétique pourfournir30.
1) nBuLi H
l;I s 2) C0
o-() 2 • BOC-N--< --yCOiH
5
32 33 Li

Me ,DMF
NaH, DMF 1 5
Mel BOC-N-y.' --yC02H p»
» Li
34
Me 0 L-glutamate de diéthyle
'>
BOC-N. 'CI CH,CO
35 ~ /2

Me OH CO Et
1 ,,,,.---2- CF,CO,H
BOC-N S ~
} on 30
36 H
(BOC= tert-butyloxycarbonyle)