Page 634 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

594 MEDICAMENTS INDUISANT DES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

2.3. CARACTÉRISTIQUES PHYSICOCHIMIQUES
Poudre jaune pâle, soluble dans l'eau. F •c: 180-184 (monohydrate).
2.4. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES
2
Après administration en perfusion d'une dose de 3 mg/m , fournissant une concentration
maximale plasmatique de 656 ng/mL, la cinétique observée est triphasique avec des
demi-vies de 1,7 heure (seconde phase) et de 168-257 heures (3° phase). Le raltitrexed
est lié à 93 % avec les protéines plasmatiques. Il ne subit pas de transformation et est
éliminé sous forme inchangée, principalement par voie urinaire ; une partie reste cepen-
dant dans les tissus, sous forme de polyglutamates (BEALE, 1998).
2.5. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
Le raltitrexed est un antimétabolite, inhibiteur direct de la thymidylate synthase (TS),
enzyme qui permet la biosynthèse de la thymidine-monophosphate (cf. 1.6.). L'inhibition
de la formation de ce nucléotide provoque une altération de l'ADN et la mort cellulaire.
[»thotreae]

7»
( ~Onhydrofol"'

méthylène
1 raltitrexed 1
tétrahydrofolate dihydrofolate

""
dUMP

DNA
DHFR : dihydrofolate réductase
TMP: thymidine monophosphate
dUMP : déoxyuridine monophosphate
Figure 1 : Mode d'action du méthotrexate et du raltitrexed

Le raltitrexed est transporté au sein des cellules par un transporteur de l'acide folique
réduit (TOUR0UTOGLOU, 1996). La folylpolyglutamate synthétase le convertit en dérivés
polyglutamiques ; ces composés sont des inhibiteurs plus puissants de la TS mais leur
accumulation entraîne une toxicité importante au niveau des cellules saines.