Page 631 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

591
26 MÉTHOTREXA TE ETDÉRIVES ANTIFOLIQUES

Des composés 2-désamino, 5 fois plus solubles que le CB 3717 (tableau 2) sont en
effet des cytotoxiques sur les cellules L1210 plus puissants que le CB 3717 lui-même ;
ils sont en contrepartie des inhibiteurs moins efficaces de l'enzyme TS (perte d'efficacité
d'un facteur 3 à 9), (JONES, 1989).
Le remplacement du groupe 2-amino par un groupement alkyl ou par un alkyl substi-
tué (tableau 2) se traduit en général par une diminution de l'efficacité inhibitrice de la TS
et par une cytotoxicité accrue (HUGUES, 1990). l'analogue ICI 198.583 de CB 3717 où R 1
est remplacé par un groupement méthyle se distingue par une cytotoxicité 40 fois plus
importante et une perte d'affinité limitée par rapport à la TS.
Tableau 2
Inhibition de la croissance Inhibition de TS
R, B, des cellules L1210 de cellules L1210
IC M) IC uM)
(C 3717) NH, propynyl 3.4 0.02
NH, H 2.7 2.44
NH, méthyl 4.5 0.36
NH, éthyl 9.0 0.06
NH, allyl 6.0 0.28
H propynyl 0.4 0.16
H H 0.9 22.72
H méthyl 2.7 1.06
H éthyl 2.5 0.52
H allyl 0.4 1.12
CH,F propynyl 0.37 0.10
CH,OH propynyl 5.0 0.10
(ICI 198.583) CH, propynyl 0.09 0.04
H
CH,
CH, méthyl 0.07 4.50
0.11
0.30
CH, éthyl 0.36 0.17
D'autres modifications du groupe 2-amino, comme la substitution en amine secon-
daire ou tertiaire, ou son remplacement par un groupe méthoxy ont conduit à des com-
posés moins actifs que CB 3717 (MAS+AM, 1989).
Des modifications du substituant R sur l'azote N'O et du groupe phényl ont permis
d'obtenir des composés 28 à la fois plus actifs sur la TS et plus cytotoxiques (tableau 3),
parmi lesquels le Raltitrexed (MAnSHAM, 1991; WSTERHOF, 1995). En effet, parallèlement
aux études relatives à l'exploration d'analogues structuraux du cycle ptéridine, la partie
4-aminobenzoique a été modulée. Parmi les différents hétérocycles testés, les cycles
thiophène ou thiazole apportent le meilleur effet inhibiteur sur la croissance des cellules
l1210 (cf. tableau 3). Cependant, la présence d'un substituant méthyle (ou éthyle ou
propynyl) sur l'azote de la partie aminothiophène-carboxylique joue un rôle important sur
l'activité puisque l'homologue non N-méthylé du raltitrexed ne possède qu'un effet inhi-
biteur modeste sur la TS (MARS+AM, 1991).