Page 635 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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26. MÉTHOTREXA TE ETDÉRIVÉS ANTIFOLIQUES

Des études de phase Il ont montré un taux d'efficacité du raltitrexed de l'ordre de
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25 %, après administration en perfusion toutes les 3 semaines à raison de3 mg/m , dans
les cancers colorectaux et les cancers du sein avec ou sans métastases hépatiques. Des
études de phase Ill (GUNASEKARA 1998), avec le même protocole, mettent en évidence
,
un taux de réponse de 14-20 % dans le traitement des cancers colorectaux ; ce résultat
est similaire à celui observé lors d'administration de 5-FU (5-fluorouracile) associé à
l'acide folinique.
2.6. INDICATIONS, PRÉSENTATIONS, POSOLOGIES
Le raltitrexed est indiqué en France dans le traitement de la progression métastatique des
cancers colorectaux, chez des malades n'ayant pas reçu de 5-fluorouracile (MAD, 1996).
Il est administré en perfusion lente de 15 minutes, en dilution dans du chlorure de
sodium isotonique ou dans une solution glucosée à 5 % ; la solution reconstituée, pré-
parée à partir d'un lyophilisat, n'est stable que 24 heures à 25 C. La dose maximale
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recommandée est de 3 mg/m • Aucun autre médicament ne doit être associé dans la
perfusion. Un bilan hématologique et hépatique doit être pratiqué avant toute adminis-
tration.
2.7. EFFETS INDÉSIRABLES
La toxicité principale est hématologique (leucopénie, anémie et thrombopénie) et gastro-
intestinale (nausées et vomissements survenant dans 13 % des cas, diarrhées dans
14 %, anorexie). Les vomissements sont sensibles aux antiémétiques classiques. Une
asthénie ou des malaises apparaissent dans 6-18 % des cas (GUNASEKARA 1998 ; mono-
,
graphie Vidal, 1999). Une augmentation réversible des transaminases est couramment
signalée. Des éruptions cutanées sont décrites, parfois associées avec un prurit. L'alo-
pécie est peu fréquente. Sans être mutagène, le raltitrexed induit une diminution de la
fertilité masculine, phénomène réversible 3 mois après l'arrêt du traitement.
2.8. CONTRE-INDICATIONS ET PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Contre-indications : toute manifestation de toxicité digestive de grade 4 de l'OMS, insuf-
fisance rénale sévère, femme enceinte ou qui allaite.
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Précautions d'emploi : le dépassement de la dose de 3 mg/m provoque une aug-
mentation de la toxicité, mettant en jeu le pronostic vital. Un traitement n'est initié que
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si le nombre de leucocytes est supérieurà 4 000/mm , celui des polynucléaires supérieur
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à 2 000/mm et si le nombre des plaquettes est supérieur à 100 000/mm . Une attention
particulière doit être envisagée chez les patients en myélosuppression ou avec radiothé-
rapie antérieure, chez les patients présentant des signes de toxicité digestive (diarrhée
ou mucite) ou de myélotoxicité (neutropénie ou thrombopénie) ou d'insuffisance hépa-
tique sévère. Il en est de même pour les sujets âgés et pour l'enfant.
2.9. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Aucune préparation à base d'acide folinique ou d'acide folique ne doit être administrée
immédiatement avant, ou pendant le traitement, en raison d'une interférence possible.
Le raltitrexed est susceptible d'interagir avec des principes actifs à fixation protéique.
Cependant, les études cliniques n'ont pas mis en évidence d'interaction significative
avec les AINS et les anticoagulants oraux.