Page 628 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

588 MEDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

des folates réduits est rapidement métabolisé en la forme physiologique des folates, sans
intervention de la DHFR ; il possède une affinité moindre pour les cellules tumorales que
pour les cellules saines et permet de protéger certains tissus sains sensibles à l'action
cytotoxique du méthotrexate (tissus hématopoïétique, digestif et rénal). Un suivi des
concentrations plasmatiques de méthotrexate est alors nécessaire pour adapter l'admi-
nistration d'acide folinique.

1.8. EFFETS INDÉSIRABLES
Le premier signe de toxicité du méthotrexate est une atteinte plaquettaire, entraînant une
thrombopénie suivie d'une leuconeutropénie à progression rapide ; ce phénomène sur-
vient essentiellement pour des doses fortes. Une anémie mégaloblastique peut appara-
tre chez certains sujets âgés.
En cas d'administration de doses importantes, une toxicité rénale peut se produire ;
elle est due à la formation du 7-hydroxyméthotrexate, métabolite insoluble, et à une
concentration urinaire du méthotrexate pouvant dépasser son seuil de solubilité ; la pré-
cipitation de microcristaux est alors responsable d'effets néphrotoxiques avec nécrose
tubulaire. Pour éviter cet effet, une diurèse importante et alcaline doit être assurée.
Les effets indésirables hépatiques se traduisent le plus souvent par une augmentation
des transaminases ; quelques cas de fibrose hépatique sont décrits.
Des pneumopathies infectieuses ou immunoallergiques peuvent être induites par le
méthotrexate ; une origine immunoallergique implique l'arrêt définitif du traitement.
Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles : troubles cognitifs, dyses-
thésies crâniennes.
De rares cas de leucémies aiguës ont été rapportées chez des malades recevant le
méthotrexate en association avec l'étoposide ou le cisplatine.
l'alopécie est rare et réversible.
1.9. CONTRE-INDICATIONS ET PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Contre-indications :
- de façon absolue : insuffisance rénale ou hépatique sévère, grossesse (risques téra-
togène et carcinogène) et allaitement, vaccination par le vaccin de la fièvre jaune (ris-
que de maladie vaccinale généralisée et mortelle) ;
- de façon relative, les associations avec certains principes actifs (cf. 1.10.).
Précautions d'emploi : vérification du taux de plaquettes et de la numération-formule
sanguine avant chaque administration ; association de méthotrexate par voie systémi-
que et par voie intrathécale (majoration de la toxicité neurologique) ; adaptation des
doses en cas d'aplasie médullaire ; emploi simultané d'acide folinique lors de l'adminis-
tration de hautes doses (> 1 g/m?).
1.10. INTERACTIONS MÉDICAMENTEUSES
Associations contre-indiquées : des principes actifs augmentent la toxicité hématolo-
gique du méthotrexate ; il s'agit notamment des salicylés et du triméthoprime (déplace-
ment du méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques), du probénécide (inhi-
bition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate), du sulfaméthoxazole (diminution
de la clairance rénale du méthotrexate et déplacement des protéines plasmatiques), des
pyrazolés (diminution de la clairance rénale du méthotrexate) et de la pristinamycine