Page 825 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

41. THERAPIE GENIQUE : PRINCIPE 783

gagner et pénétrer dans d'autres cellules. Pour limiter ce phénomène, il a été mis au point
un virus privé du gène E1B-55k (virus dl1520, également dénommé ONYX-015 ou Cl-
1042). Ce virus pénètre dans les cellules tumorales dont le gène 53 est muté et qui ne
possèdent donc pas la protéine p53, libère son ADN qui va atteindre le noyau et provoquer
ainsi la fabrication par la cellule tumorale hôte de nombreux virus qui lysent celle-ci puis
gagnent d'autres cellules tumorales. Quand un virus ainsi modifié pénètre dans une cellule
normale, il ne peut pas inactiver la protéine p53. Ainsi ONYX-015 détruit sélectivement les
cellules tumorales jusqu'à son élimination par le système immunitaire. Ce principe simple
se traduit en réalité pardes événements intracellulaires plus complexes impliquant d'autres
protéines (principalement p14F, Mdm2, Raf-MAP kinases) et expliquant que ONYX-015
puisse parfois se répliquerdans des cellules à p53 non mutée. Panmi d'autres applications,
l'adénovirus ONYX-015 a également été modifié par incorporation d'un transgène théra-
peutique codant pour la cytosine-désaminase qui transfonme la 5-fluorocytosine en 5-
fluorouracile. Ceci aboutit à une amélioration de l'activité du 5-FU avec des taux subtoxi-
ques dans le plasma et à une meilleure inhibition de la croissance tumorale.
ONYX 411 est un virus oncolytique qui se propage sélectivement dans les cellules
ayant une voie de signalisation Rb déréglée. Ce dérèglement et l'activité anormale de
E2F qui en résulte sont caractéristiques de la plupart des cellules tumorales. La réplica-
tion virale sélective est obtenue en combinant un mutant du gène E1A (d/922/47) avec
le promoteur humain E2F1.
Panmi les autres régions et protéines adénovirales d'intérêt dans le traitement du can-
cer, il est possible de citer :
- la région E1A de l'adénovirus de type 5 dont l'introduction dans des cellules tumorales
se traduit par une augmentation de l'activité antitumorale du taxol. Cette augmenta-
tion d'activité dans le cas de cellules de cancer du sein est due, en partie, à la sous-
expression de Akt et à la surexpression de p38. Le même mécanisme a été démontré
pour d'autres agents antitumoraux dont la doxorubicine, le cisplatine, le méthotrexate
et la gemcitabine ;
la protéine E4orf4 qui induit une apoptose indépendante de p53. Elle se lie à la sous-
unité B55a d'une phosphatase (protein phosphatase 2A; PP2A). L'apoptose est
induite sans libération additionnelle de cytochrome c par la mitochondrie et sans acti-
vation des caspases 1, 2, 6, 7, 8 et 9. Quand elle est exprimée seule en utilisant un
vecteur adénoviral, pE4orf4 tue une grande variété de cellules tumorales. Expérimen-
talement chez la souris xénogreffée, l'injection directe d'un adénovirus exprimant
E4orf4 retarde nettement la croissance tumorale.

2.2.2. Vecteurs dérivés de virus adéno-associés (AAV)
Il s'agit de virus à ADN simple-brin (seulement 5 000 nucléotides à comparer avec les
150 000 paires de bases du génome d'un virus herpétique) appartenant à la famille des
parvovirus. Leur petite taille rend les manipulations génétiques plus aisées mais constitue en
revanche une limitation à la quantité d'ADN transgénique introduit. Ils requièrent un adéno-
virus ou un virus herpétique pour leur réplication et nécessitent une stimulation par exemple
par les protéines adénovirales E1 et E4. Des essais cliniques ont montré que le virus AAV-2,
non pathogène, sensibilise les cellules tumorales à l'irradiation et aux agents cytotoxiques.
2.2.3. Vecteurs dérivés d'un virus herpétique (HSV)
Le virus herpétique de type 1(HSV-1) est un virus à ADN double-brin, très infectieux vis-
à-vis des cellules épithéliales et des cellules du tissu nerveux. Ce virus a la propriété de