Page 824 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

782 APPROCHES THERAPEUTIQUESDIVERSES

2.1.2. Applications cliniques
La plupart des essais cliniques utilisent des vecteurs rétroviraux. De nombreuses études
ont pourobjet l'amélioration des mécanismes immuns de défense antitumorale par l'acti-
vation de lymphocytes transduits infiltrant la tumeur (transducer tumeur infiltrating lym-
phocytes ou TILS) ou pardes stratégies de vaccination utilisant des cellules hétérologues
ou autologues de tumeurs de types variés (mélanome, cellules de cancer du sein, neu-
roblastome...). Dans ces essais de thérapie génique, sont utilisés de nombreux gènes
de cytokines tels les interférons, les interleukines IL-2, IL-7, IL-12 et le GM-CSF.
2.2. VECTEURS DÉRIVÉS DE VIRUS À ADN
A la différence des rétrovirus, ces virus contiennent un ADN simple- ou double-brin et
présentent généralement une structure plus complexe. Les plus utilisés sont les adéno-
virus maisd'autresvirus retiennent l'attention tels le virusherpes simplex, les virus d'Eps-
tein-Barr et de la vaccine ou les parvovirus.
2.2.1. Vecteurs adénoviraux
Les adénovirus sont des virus dépourvus d'enveloppe, à ADN double-brin. Les plus
utilisés sont ceux de type 2 (Ad2) et de type 5 (Ad5). Les vecteurs sont construits à partir
des adénovirus en insérant un (ou des) transgène(s) et en y associant la délétion d'au
moins deux gènes viraux nécessaires à la réplication virale (gènes E1A, E1B, E3...) pour
créer des vecteurs incompétents. Des cellules auxiliaires (helper cells), qui fournissent la
protéine essentielle E1A pour une encapsidation virale efficace, sont nécessaires pour
l'obtention de particules virales infectieuses. l'expression de la protéine virale E2 pro-
voquant des réactions inflammatoires et des effets toxiques qui limitent la répétition des
administrations, d'autres modifications par mutation ou délétion de gènes ont été appor-
tées et, en conséquence, d'autres cellules auxiliaires sont nécessaires pour compenser
des fonctions du virus modifié.
Ces différents vecteurs adénoviraux sont d'un grand intérêt en thérapie génique des
cancers en raison de leur haut niveau d'infectivité, de leur stabilité dans le temps et de leur
capacité à introduire des transgènes aussi bien dans les cellules en division que dans les
cellules quiescentes. Ils présentent l'inconvénient d'induire une réponse immunologique de
l'hôte, ce qui limite l'utilisation répétée de ce type de vecteur. L'utilisation d'un adénovirus
à réplication contrôlée a été largement étudié pour développer les systèmes suicides (thy-
midine kinase du virus herpétique-1-ganciclovir ou HSV1-tk-ganciclovir) dans les gliomes.
En plus de l'utilisation des vecteurs adénoviraux comme véhicule de transgènes, les
adénoviruspeuvent avoir une activité antitumorale propre qui se manifeste pourdes virus
modifiés ou non modifiés.
Non modifiés, les adénovirus peuvent avoir une action de suppression de la tumeur
qui a été reliée au gène E1A. Cette activité a été reliée à plusieurs propriétés comme la
répression transcriptionnelle du proto-oncogène HER-2/neu, la suppression du potentiel
métastatique, l'induction de l'apoptose et une sensibilité accrue au TNF. Ces fonctions
biologiques ont été attribuées à la capacité de l'adénovirus à interagir avec différentes
protéines cellulaires dont principalement p300 et pRb. La liaison de p300 au domaine
NH, terminal et celle de pRb au domaine CR2 (conserved region 2) sont responsables,
chacune, d'un mécanisme de suppression de tumeur.
Virus modifiés : dans le cas d'une cellule à fonction p53 normale, l'adénovirus va péné-
trer, libérer son ADN puis, grâce au gène E1B-55k, inactiver la protéine p53 et forcer la
cellule normale atteinte à fabriquer de nouveaux virus. Après la lyse cellulaire, ceux-ci vont