Page 823 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

41. THÉRAPIE GENIQUE : PRINCIPE 781

témolozomide). La tolérance de la moelle osseuse à des doses plus élevées de cyto-
toxiques est ainsi augmentée.
1.3. MODIFICATIONS GÉNÉTIQUES DE LA RÉPONSE
IMMUNITAIRE
L'administration de gènes codant pour des cytokines immunostimulantes comme IL-2,
IL-7, IL-12 ou le GM-CSF permet d'accroître l'immunogénicité des tumeurs et ainsi
d'entraîner la réponse antitumorale. La nature systémique de cette réaction permet
d'envisager l'élimination des cellules tumorales dans tout l'organisme, y compris au
niveau des sites métastatiques.
1.4. ONCOLYSE VIRALE
La réplication de nombreux virus conduit à la lyse de la cellule hôte. Cette propriété
associée à la facilité avec laquelle les virus se propagent d'une cellule à l'autre a conduit
à l'idée d'évaluer dans le traitement du cancer certains virus à capacités de liaison et de
réplication conservées. Ainsi ont été construits des virus présentant des propriétés atté-
nuées dans les cellules normales mais capables de conduire à la lyse des cellules tumo-
rales.

2. EXEMPLES DE VECTEURS
La dispensation efficace de gènes thérapeutiques (également appelés transgènes) et leur
expression de façon appropriée sont les conditions essentielles d'une thérapie génique
pertinente. Les virus sont des véhicules qui peuvent transférer efficacement leurs gènes
à des cellules hôtes. Cette capacité justifie le recours aux vecteurs viraux pour l'admi-
nistration de gènes thérapeutiques aux cellules tumorales. Deux types de virus, à ARN
ou à ADN, peuvent être utilisés comme vecteurs et sont aptes à transférerdes transgènes
et à conduire à une expression efficace. Les virus utilisés comme vecteurs en thérapie
génique sont les rétrovirus, principalement, mais aussi les lentivirus, les adénovirus et
virus adéno-associés, l'herpès virus et les poxvirus. De nombreux autres vecteurs, viraux
et non viraux, sont à l'étude.
2.1. VECTEURS DÉRIVÉS DE VIRUS À ARN
2.1.1. Rétrovirus et lentivirus
Les rétrovirus sont des virus simples, à ARN simple-brin, possédant un nombre limité de
gènes. Il est possible d'intégrer un transgène au sein d'un rétrovirus génétiquement restruc-
turé de façon à ce qu'il perde sa capacité à se répliquer tout en permettant l'intégration du
transgène dans le génome de l'hôte et son expression ultérieure. L'utilisation de ce type de
virus est limitée notamment par leur manque de sélectivité pourles cellules tumorales et par
leur capacité à infecter les seules cellules en division active. Parmi les vecteurs rétroviraux
les plus utilisés figurent ceux dérivant du MoMuLV (Moloney murine leukemia virus).
Les vecteurs lentiviraux, qui appartiennent au même groupe que le virus HIV, se dis-
tinguent par leurcapacité à infecter les cellules ne se divisant pas : ainsi ils peuvent cibler
le noyau sans que soit nécessaire une mitose cellulaire, ce qui représente un avantage
dans le cas de populations de cellules définitivement différenciées telles que celles du
tissu neuronal, les cellules hématopoïétiques ou les myofibres.