Page 826 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

784 APPROCHES THÉRAPEUTIQUES DIVERSES

pouvoir intégrer des gènes étrangers de 30 à 50 kb. Il peut infecter les cellules se divisant
ou non. Les effets cytotoxiques de l'infection sont dus à des protéines virales (infected
cells proteins ou ICP) dont ICP4, ICP22, ICP27.
Les vecteurs préparés sont dépourvus des gènes ICP, ce qui limite leur toxicité. Des
essais de thérapie génique de tumeurs cérébrales utilisent des vecteurs HSV-1 pouvant
se répliquer parce que la réplication du virus dans les tumeurs en prolifération est onco-
lytique.
2.2.4. Vecteurs dérivés de poxvirus
Il s'agit de virus appartenant à la famille des Poxviridae, tel le virus de la vaccine. Les
poxvirus recombinants sont particulièrement intéressants pour la vaccination car ils per-
mettent l'expression de protéines importantes dans l'obtention de réponses immunes
contre les maladies infectieuses et le cancer, induisant notamment la réponse des cel-
lules T. De nombreux essais cliniques sont en cours visant à estimer l'efficacité antitu-
morale de poxvirus exprimant des antigènes spécifiques de tumeurs tels que le PSA
(prostate specific antigen), l'antigène carcinoembryonnaire ou des molécules telles que
CD80 (B7-1) et des cytokines (IL-2, IL-12) pour traiter les cancers de la prostate, colo-
rectaux, du sein et du poumon. Les vecteurs recombinants du virus de la vaccine sont
aussi utilisés pour l'expression des gènes E6 et E7 du virus de papillome humain types
16 et 18 chez les patientes à cancer cervical pour induire la régression tumorale.
Le virus de la vaccine est utilisé comme vecteur pour Introduire directement dans la
tumeur le gène GM-CSF si bien que la cytokine est produite in situ, augmentant ainsi
l'immunogénicité de la tumeur et l'acquisition de l'immunité antitumorale. Des essais
cliniques ont montré une efficacité dans le traitement du mélanome et dans celui des
métastases denniques régionales. Des modifications ont été apportées à ce vecteur pour
en réduire la toxicité éventuelle (encéphalites). Elles ont porté sur l'élimination du gène
de la thymidine kinase (TK-), de celui du facteur de croissance VGF (vaccinia growth
factor) ou des deux simultanément.
2.3. DIVERS
D'autres vecteurs, viraux et non-viraux sont à l'étude : () les réovirus, (i) les virosomes
(reconstituted fusion-active viral envelops) qui constituent un système nouveau de
délivrance de principe actif cytotoxique capable de se lier et de pénétrer les cellules
tumorales, (iii) les vecteurs synthétiques. Cette dernière approche inclut des stratégies
parfois très différentes : liposomes capables de fusionner avec les membranes cellulai-
res, lipides cationiques (associant polylysine et dioleylphosphatidyl-éthanolamine, par
exemple), polyéthylène imine cationique (PEI22K), complexes d'ADN et de petites pro-
téines capables de se lier à des récepteurs spécifiques à la surface des cellules tumora-
les, electroporation qui par création de pores temporaires dans la membrane cellulaire
pennet la pénétration d'ADN étranger, Injection directe d'ADN nu ou sous tonne associé
à des nanoparticules d'or (« gene gun »).

3. CONCLUSIONS - PERSPECTIVES
Délivrer efficacement les gènes thérapeutiques et pennettre leur expression de manière
appropriée sont deux conditions essentielles d'une thérapie génique efficace en clinique.
A cet effet de nombreux vecteurs viraux et non viraux ont été développés et ont permis