Page 831 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux
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CHAPITRE 42


                        MÉCANISMES DE

                LA CHIMIORÉSISTANCE



                      COORDONNATEURS :J.-D. BRION ET M. DEBAERT






              La résistance à la chimiothérapie constitue un handicap clinique majeur, se manifestant
              d'emblée (cancers du côlon, du poumon, du pancréas, du rein ...) ou au cours du traite-
              ment, la tumeur devenant alors progressivement résistante (cancers du sein, de l'ovaire,
              du poumon à petites cellules ...). Heureusement, certaines tumeurs (leucémies, lympho-
              mes, cancer du testicule) répondent rapidement et favorablement à la chimiothérapie.
              Cette résistance intrinsèque ou acquise traduit la réponse d'une cellule normale ou can-
              céreuse face à un génotoxique. La cellule tumorale réagit en mettant en place des
              mécanismes multiples conduisant à l'apparition de lignées résistantes.

              1.   RÉSISTANCE PAR DIMINUTION DE L'ACCUMULATION
                   INTRACELLULAIRE DE L'ANTITUMORAL DUE
                   À LA SUREXPRESSION DE PROTÉINES D'EFFLUX

              La diminution de la concentration intracellulaire due à un efflux important du cytotoxique
              vers le compartiment extracellulaire, constitue un des mécanismes les plus fréquents de
              résistance. La résistance multidrogue (Multi-Drug Resistance, MDR) est reliée à la surex-
              pression de protéines de transport dont les mieux connues sont la glycoprotéine de la per-
              méabilité (Permeability GlycoProtein, MDR1/P-gp) et les protéines reliées à la MDR (MRP).

              1.1.  P-GLYCOPROTÉINE MDR1/P-GP)
              Découverte en 1976, la P-gp est une protéine membranaire de masse relative 170 000
              qui comporte 1280 aminoacides assemblés en douze domaines transmembranaires. La
              P-gp appartient à la superfamille des protéines de transport membranaire ABC (Adeno-
              sine (ATP)-Binding Cassette transporters), classiquement divisée en 7 familles: A
              (ABC1), B (MDR/TAP), C (CFTR/MRP), D (ALD), E (OABP), F (GCN20) et G (WHITE). La
              P-gp fait partie de la famille des transporteurs MDR/TAP, qui regroupe des transporteurs
              à part entière tels que MDR1, MDR3 et SisterPgp, mais aussi des « semi-transporteurs »
              qui s'associent en hétérodimères comme les transporteurs associés à la présentation
              des antigènes (Transporters Associated with antigen Processing, TAP1 et TAP2), pré-
              sents dans la membrane du réticulum endoplasmique ou encore M-ABC1 et ABC7 loca-
              lisés dans la membrane mitochondriale, mais dont les rôles dans la MDR clinique ne sont
              pas encore clairement démontrés.
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