Page 831 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux
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CHAPITRE 42
MÉCANISMES DE
LA CHIMIORÉSISTANCE
COORDONNATEURS :J.-D. BRION ET M. DEBAERT
La résistance à la chimiothérapie constitue un handicap clinique majeur, se manifestant
d'emblée (cancers du côlon, du poumon, du pancréas, du rein ...) ou au cours du traite-
ment, la tumeur devenant alors progressivement résistante (cancers du sein, de l'ovaire,
du poumon à petites cellules ...). Heureusement, certaines tumeurs (leucémies, lympho-
mes, cancer du testicule) répondent rapidement et favorablement à la chimiothérapie.
Cette résistance intrinsèque ou acquise traduit la réponse d'une cellule normale ou can-
céreuse face à un génotoxique. La cellule tumorale réagit en mettant en place des
mécanismes multiples conduisant à l'apparition de lignées résistantes.
1. RÉSISTANCE PAR DIMINUTION DE L'ACCUMULATION
INTRACELLULAIRE DE L'ANTITUMORAL DUE
À LA SUREXPRESSION DE PROTÉINES D'EFFLUX
La diminution de la concentration intracellulaire due à un efflux important du cytotoxique
vers le compartiment extracellulaire, constitue un des mécanismes les plus fréquents de
résistance. La résistance multidrogue (Multi-Drug Resistance, MDR) est reliée à la surex-
pression de protéines de transport dont les mieux connues sont la glycoprotéine de la per-
méabilité (Permeability GlycoProtein, MDR1/P-gp) et les protéines reliées à la MDR (MRP).
1.1. P-GLYCOPROTÉINE MDR1/P-GP)
Découverte en 1976, la P-gp est une protéine membranaire de masse relative 170 000
qui comporte 1280 aminoacides assemblés en douze domaines transmembranaires. La
P-gp appartient à la superfamille des protéines de transport membranaire ABC (Adeno-
sine (ATP)-Binding Cassette transporters), classiquement divisée en 7 familles: A
(ABC1), B (MDR/TAP), C (CFTR/MRP), D (ALD), E (OABP), F (GCN20) et G (WHITE). La
P-gp fait partie de la famille des transporteurs MDR/TAP, qui regroupe des transporteurs
à part entière tels que MDR1, MDR3 et SisterPgp, mais aussi des « semi-transporteurs »
qui s'associent en hétérodimères comme les transporteurs associés à la présentation
des antigènes (Transporters Associated with antigen Processing, TAP1 et TAP2), pré-
sents dans la membrane du réticulum endoplasmique ou encore M-ABC1 et ABC7 loca-
lisés dans la membrane mitochondriale, mais dont les rôles dans la MDR clinique ne sont
pas encore clairement démontrés.
