Page 835 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

42. MÉCANISMES DE LA CHIMIORESISTANCE 793

pour un grand nombre de lignées cellulaires. Sont concernés tout particulièrement la
mitoxantrone, mais aussi le topotécan et les anthracyclines (daunorubicine et doxorubi-
cine).
Des analogues de la camptothécine de nouvelle génération, non reconnus par ce
transporteur, sont capables d'abolir in vitro et in vivo la chimiorésistance observée avec
les inhibiteurs de topo-isomérases I. L'alternative consiste à associer la camptothécine
ou son analogue à un substrat de meilleure affinité pour BCRP : c'est le cas de la quina-
zoline CI1033, par ailleurs douée de propriétés inhibitrices de l'activité tyrosine kinase
des récepteurs HER (EGFR, HER-2...).

1.4. PROTÉINE MAJORITAIRE DES VAULTS (MVP)/PROTÉINE
RELIÉE À LA RÉSISTANCE DU POUMON (LRP)
Les vaults sont des particules ribonucléoprotéiques (de dimensions - 55 nM x 30 nM)
découvertes en 1986 et présentes dans les cellules des nombreuses espèces d'euca-
ryotes. Leur morphologie évoque les voûtes de cathédrales, d'où leur appellation (vault
= voûte en anglais). Les vaults sont composés d'un petit ARN (vRNA) et de trois protéines
de masses moléculaires respectives 240 000, 193 000 et 110 000. La protéine de M,
110 000 est majoritaire (70 %) et appelée protéine majoritaire des vaults (Major Vaults
Protein, MVP); la protéine de M, 193 000 est un nouveau membre de la famille des
poly(ADP-ribose)polymérases (PARP, cf. 5.2.1.), appelé vPARP pour cette raison.
Les vaults existent sous deux conformations, ouverte ou fermée. Cette dernière cor-
respond au repliement de protéines assemblées à la façon des pétales d'une fleur, dont
les 16 pétales fixés autour de deux anneaux constituent une cavité intérieure, permettant
le transport ou la séquestration de molécules, dont ceux des cytotoxiques.

Figure 3 : Représentation schématique des vaults (tiré du site http://vaults.arc.ucla.edu/sci)

Si toutes leurs fonctions ne sont pas connues, les vaults sont clairement impliqués
dans les transports intracellulaires. Ils constitueraient en plus un des éléments des pores
nucléaires (nuclear pore complex) et joueraient aussi un rôle dans les échanges nucléo-
cytoplasmiques (rôle d'afflux hors du noyau).
La MVP est identique à une protéine isolée d'une lignée cellulaire multirésistante (selon
un mécanisme indépendant de la Pgp) provenant d'un cancer du poumon non à petites
cellules, et appelée protéine de la résistance du poumon (Lung Resistance-related Pro-
tein, LRP). LRP/MVP est surexprimée dans un grand nombre de lignées cellulaires tumo-
rales P-gp et MRP négatives.