Page 834 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

792 RESISTANCE AUX ANTTTUMORAUX

Les MRP sont impliquées dans le transport transmembranaire de diverses molécules
endogènes (leucotriène C4, MRP1; bilirubine, MRP2 ...) et xénobiotiques: anions orga-
niques et molécules conjuguées à l'acide glucuronique (glucuronates), à l'acide sulfuri-
que (sulfates) ou encore au glutathion (GS-X). Mais toutes les fonctions des MRP ne sont
pas élucidées. Leur capacité à transporter une grande variété de cytotoxiques et leur
présence dans de nombreuses tumeurs en font des candidats idéaux impliqués dans les
phénomènes de chimiorésistance.
MRP1 est le transporteur d'un grand nombre de cytotoxiques, acceptant les mêmes
substrats que ceux de MDR1/P-gp (anthracyclines par exemple), à l'exception du pacli-
taxel et d'anions organiques. Sa spécificité concerne l'efflux des conjugués au glutathion
avec en particulier, le transport du méthotrexate (MTX) (GS-MT).
La surexpression de MRP2 (appelée aussi canalicular Multispecific Organic Anion
Transporter, cMOAT) induit, dans des cellules transfectées, la résistance à des cytotoxi-
ques divers : anthracyclines (conjuguées avec GSH), alcaloides des Vinca (conjugués avec
GSH), épipodophyllotoxines, méthotrexate, mitoxantrone, mais surtout cisplatine. Seule la
forme libre du méthotrexate est transportée ; en revanche, les dérivés polyglutamylés qui
s'accumulent à la suite d'une longue période d'exposition, ne sont pas concernés par ce
transport. Le probénécide se comporte comme un inhibiteur de MRP2.
MRP3 est un transporteur d'anions organiques, plutôt impliqué dans l'efflux des glu-
curonoconjugués. Sa présence, même à faibles concentrations dans les cellules tumo-
rales, provoque la résistance aux seules épipodophyllotoxines. Une étude récente sur
des cellules tumorales de poumon a également montré un lien étroit entre l'expression
de MRP3 et la résistance à la doxorubicine. Son rôle mérite donc d'être précisé.
MRP4 (ou MOAT-B) agit comme pompe d'efflux de nucléosides antiviraux utilisés
dans le traitement du sida, tels que la zidovudine après transformation en monophos-
phate. Cette protéine semble impliquée dans la résistance aux antimétabolites puriques
(6-mercaptopurine et thioguanine).
MRP5 est un transporteur d'anions organiques conjugués au glutathion, dont l'action
peut être inhibée par la sulfinpyrazone ou la benzbromarone. La protéine est surexprimée
lors de la résistance aux thiopurines, mais ne semble pas transporter les autres cytotoxi-
ques. Son rôle dans les leucémies aiguës myéloïdes et lymphoblastiques résistant à la
6-mercaptopurine et à la thioguanine (sans mutation concomitante du gène de
l'hypoxanthine phosphoribosyl transférase) mériterait donc d'être précisé.
L'implication de MRP6 dans la chimiorésistance et sa fonction physiologique restent
encore obscures. Une partie de MRP6 présente, par ailleurs, une forte analogie avec une
autre protéine isolée de cellules leucémiques ou protéine associée à la résistance aux
anthracyclines (Anthracyclin Resistance-Associated (ARA) protein). Le gène MRP6 est
surexprimé et amplifié uniquement dans les cellules surexprimant aussi MRP1, ce qui
conduit certains auteurs à s'interroger sur la participation de MRP6 au phénomène de
résistance.

1.3. PROTÉINE ASSOCIÉE À LA RÉSISTANCE DU CANCER
DU SEIN (BCRP)
La chimiorésistance d'une lignée cellulaire de cancer de côlon multirésistante en parti-
culier vis-à-vis des analogues de camptothécine, a été reliée à l'expression d'un trans-
porteur appelé Breast Cancer Resistance Protein (BCRP/MXR/ABCP) qui augmente
l'efflux du cytotoxique. BCRP appartient à la superfamille des transporteurs ABC et
forme vraisemblablement des homo- ou hétérodimères qui transportent le cytotoxique,