Page 839 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

42. MÉCANISMES DE LA CHIMIORÉSISTANCE 797

cellulaire. En période de repos, le taux de topo-isomérases Il est faible. Un traitement
par les inhibiteurs de topo-isomérases Il conduit à une accumulation des cellules en
phase G2/M, tandis que les inhibiteurs de type I arrêtent les cellules en phase S. Cepen-
dant, la camptothécine à fortes concentrations, peut toucher les cellules en phase S ou
non. La cytotoxicité passerait alors par une autre voie, celle de l'apoptose. En effet, il
apparaît maintenant que la survenue d'altérations au niveau de l'ADN induit la formation
de complexes clivables topo-isomérase I/ADN. La réparation des altérations de l'ADN
via les topo-isomérases semble jouer un rôle important au niveau de la cellule à côté des
autres mécanismes connus (vide infra); son inhibition contribuerait à l'effet cytotoxique
de la camptothécine et de ses analogues.
Les populations de cellules malignes dont l'expression ou l'activité des topo-isomé-
rases sont faibles, résistent naturellement aux inhibiteurs. Inversement, certains gliomes
surexprimant fortement la topo-isomérase 1, sont particulièrement sensibles aux dérivés
de la camptothécine. Surdes modèles expérimentaux, il a été montré que les populations
cellulaires exposées de façon prolongée à l'action du topotécan, s'adaptaient en dimi-
nuant quantitativement et qualitativement l'activité topo-isomérase 1.
Plusieurs mécanismes spécifiques de résistance aux inhibiteurs de topo-isomérases
ont été identifiés. Ainsi, la diminution de l'expression génique de topo/ et topo// entraine
la réduction du taux de topo-isomérases. Dans certaines lignées cellulaires, la résistance
est associée à des mutations de topolloa qui engendrent des substitutions d'aminoacides
au niveau du site actif (tyrosine 723 impliquée dans la coupure de l'ADN) ou du domaine
de liaison de l'ATP. L'importance de l'incidence clinique de cette mutation resterait
cependant à évaluer. Les mutations de topo/ observées dans des lignées résistantes
correspondent aussi à des mutations d'aminoacides du site actif (R364H, E418H).
D'autres mécanismes peuvent altérer l'activité des topo-isomérases et entrainer une
résistance par hypophosphorylation.
3.2. TUBULINE
Les antitumoraux concernés par cette cible sont les inhibiteurs de polymérisation de la
tubuline (alcaloïdes des Vinca, dérivés de la colchicine) ou les stabilisateurs de microtu-
bules (taxoïdes). Un des mécanismes de résistance commun à ces deux familles a été
décrit plus haut avec MDR1/Pgp, ce qui se traduit par une diminution du taux intracel-
lulaire du cytotoxique.
Les taxoïdes se distinguent par d'autres mécanismes de résistance spécifiques tou-
chant plus précisément la tubuline et les microtubules. Ont été décrites par exemple des
modifications de l'expression de la tubuline, des altérations au niveau de la séquence
primaire des unités a et B conduisant à un assemblage perturbé en microtubules ou à
une diminution de l'interaction du taxoïde avec le site actif ou encore des modifications
intervenant au niveau des protéines associées à la tubuline (MAP) et contrôlant l'équilibre
polymérisation-dépolymérisation de la tubuline.
L'analyse de lignées tumorales résistantes de cancer ovarien montre une surexpres-
sion de 13-tubuline appartenant aux classes 1 (x3,5), IVa (x7,5) et surtout Ill (x4,5) qui
semble déterminante dans ce cas pour la sensibilité aux taxoïdes.
l'étude des tubulines mutées responsables de chimiorésistance est compliquée par le
fait que, parexemple, la B-tubuline normale existe sous forme de multiples isotypes (classés
I, II, Ill, IVa,b, VI) dont l'homologie est très forte. Parailleurs, selon la 13-tubuline engagée dans
l'hétérodimère, les interactions avec les MAP sont modifiées. Les mutations dans la classe
1 confèrent la résistance au paclitaxel. Dans des cellules de carcinome ovarien chimiorésis-