Page 843 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

42. MÉCANISMES DE LA CHIMIORÉSISTANCE 801

D'autres molécules sont proposées comme adjuvants de la chimiothérapie: 06-(1-
cyclopenténylméthyl)guanine, 0 6 -(thién-2-ylméthyl)guanine... ou encore des 2,4-dia-
mino-4-benzyloxypyrimidines (cf. schéma 4). Cependant, l'utilisation de ces inhibiteurs
semble grevée d'inconvénients : faible hydrosolubilité des molécules et surtout incapa-
cité à inhiber les formes mutées de OGAT (par exemple, Y158H et P140K).
D'autres pistes sont explorées : des oligonucléotides courts contenant une (ou plu-
sieurs) bG centrale(s) tel l'heptanucléotide 5'-d[T(b°G)G]-3', se montrent des substrats
de bien meilleure affinité pour les OGAT normale ou mutées.
5.2. MÉCANISMES DE RÉPARATION DE L'ADN
PAR EXCISION-RESYNTHÈSE
5.2.1. Réparation par excision de base BER
BER est le mécanisme majeur de réparation de l'ADN qui protège les cellules contre les
altérations d'une base induites par les rayonnements UV, les génotoxiques (agents
méthylants et oxydants), mais aussi contre les dépurinations spontanées (environ 10 000
par jour et par cellule). La cellule tumorale met donc en jeu BER pour corriger les dom-
mages produits les agents alkylants. L'incidence clinique resterait à déterminer.
Les enzymes du système BER reconnaissent tout d'abord dans la cellule la base
modifiée (uracile, hypoxanthine, dimères de pyrimidines, purines alkylées ...). Son exci-
sion est catalysée par les actions successives d'ADN glycosylases, de l'ADN polymérase
et enfin, de ligases.
Les glycosylases sont variées ; par exemple, la 3-méthyladénine ADN glycosylase
excise la 3-méthyladénine, mais d'autres glycolases sont capables de réaliser l'élimina-
tion d'adénine ou de guanines N- et N'-alkylées ou encore de l'hypoxanthine.
Dans un premier temps, la glycosylase clive la liaison osidique connectant le désoxyri-
bose à la base défectueuse. Le site dit « abasique » (AP) est alors reconnu par I'AP endo-
nucléase (Ape-1 ou ref-1) qui hydrolyse la liaison ester phosphorique en position 5'du site
abasique, coupant en deux le brin d'ADN, créant une extrémité 3'-OH pour un fragment et
une extrémité 5'-désoxyribose pour l'autre. Généralement, les cellules déficientes en gly-
cosylases (3-methyladénine DNA glycosylase) deviennent plus sensibles aux effets des
alkylants. L'AP endonucléase est une protéine multifonctionnelle qui intervient dans de
nombreux processus cellulaires (redox, régulation de facteurs de transcription ou encore
contrôle du cycle cellulaire). Il a été montré que la surexpression de Ape1/ref-1 dans des
lignées cellulaires de cancer du testicule confère une résistance accrue à la bléomycine.
Dans une deuxième étape, le 5'-désoxyribose est éliminé par l'ADN polymérase B via
l'activité phosphatasique portée par sa partie N-terminale tandis que l'enzyme procède
au remplacement de la base à partir de l'extrémité 3'-OH.
Enfin, dans un troisième temps, I'ADN ligase I ou le complexe III/XRCC1 (X-ray repair
cross-complementing gene I protein) réunit les deux fragments, restaurant ainsi la struc-
ture originelle. Il est important de noter que tous les intermédiaires générés au cours des
deux premières étapes représentent des formes endommagées de l'ADN et que seule
la ligation permet de recouvrer l'intégralité du génome. Cette remarque permet de com-
prendre qu'en fonction des altérations des gènes codant pour ces différentes enzymes,
soient obtenus des phénotypes résistants ou sensibles.
Sur des lignées cellulaires de cancer épidermoide humain résistant à la camptothé-
cine, il a été montré que la chimiorésistance à ce cytotoxique était attribuable en partie
à une surexpression de XRCC1 qui, complexé à l'ADN ligase 111, mais aussi à l'ADN