Page 844 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

802 RESISTANCE AUX ANTTTUMORAUX

polymérase [ et à la poly(ADP-ribose) polymérase (vide infra), joue un rôle fondamental
dans le système BER.
5.2.1.1. RÔLE DE LA POLY(ADP-RIBOSE) POLYMERASE DANS BER
Une des réponses immédiates de la cellule à des dommages dus aux agents alkylants
ou aux radiations ionisantes ..., est l'activation d'une enzyme, la poly(ADP-ribose) poly-
merase-1 (PARP-1, EC:2.4.2.30). PARP-1 appartient à une famille d'enzymes nucléaires
et/ou cytoplasmiques de poly(ADP-ribosyl)ation comprenant PARP-1 à 3, vPARP
(décrite plus haut), Tankyrase1-2...
PARP-1 fait partie du complexe multienzymatique nucléaire décrit plus haut (ADN poly-
mérase et ADN ligase). Cette protéine de masse moléculaire 113 000 possède trois domai-
nes majeurs : àson extrémité N-terminale, un domaine de liaison à l'ADN comprenant deux
doigts de zinc, un fragment central comportant des sites d'automodification et à son extré-
mité C terminale, le domaine catalytique qui contient le site de fixation au NAD',
PARP-1 catalyse la synthèse de poly(ADP-ribose) en utilisant comme substrat le coen-
zyme NAD. Un reste glutamique d'une protéine acceptrice est estérifié par le NAD+
tandis que s'élimine le nicotinamide ; c'est la phase d'initiation qui se poursuit par la
phase d'élongation et de ramification où se forment des liaisons glycosidiques entre
l'hydroxyle 2' du ribose d'une chaîne et l'hydroxyle anomérique 1" d'un autre sucre
(cf. schéma 5).
Le poly(ADP-ribose) formé est fixé sur des protéines nucléaires telles que l'ADN poly-
mérase l et ll, la Ca''/Mg'endonucléase, les histones, la p53..., mais aussi PAPP-1 elle-
même. Il en résulte autour de la coupure d'ADN, une région de l'espace fortement char-
gée négativement, à l'origine d'une répulsion électrostatique protéine-ADN, propice à la
relaxation de la chromatine, ce qui permet l'accès des protéines de réparation au site
endommagé. PARP-1 joue aussi le rôle de régulateur de la transcription génique. Après
action, les polymères ADP-ribose sont ensuite rapidement dégradés par la poly(ADP-
ribose) glycohydrolase (PARG), qui coupe les liaisons glycosidiques (1"-2') et (1"-2").
L'hyperactivation de PARP-1 en réponse à de fortes doses d'agents génotoxiques,
conduit en quelques minutes à une déplétion cellulaire en NAD, provoquant une réduc-
tion massive de la production d'ATP. Il en résulte un effondrement de la réserve énergé-
tique de la cellule contribuant à la mort cellulaire. Cependant, ces déplétions pourraient
faire intervenir d'autres voies; en effet, des agents endommageant l'ADN induisent chez
des fibroblastes dépourvus de PARP-1 une déplétion en NAD identique à celle de fibro-
blastes normaux. D'où l'hypothèse d'une mort cellulaire induite par PARP-1 qui passerait
par un mécanisme indépendant de NAD' et de I'ATP,
Il a été aussi montré que l'inhibition de PARP-1 provoque une surexpression de
MDR-1 qui expulse l'agent génotoxique hors de la cellule. Ceci suggère qu'une réduction
de la poly(ADP-ribosyl)ation pourrait accroître la chimiorésistance selon des mécanismes
mettant en jeu la transcription de gènes, ce qui tendrait à limiter l'intérêt des inhibiteurs
de PARP-1, décrits ci-dessous.
5.2.1.2. INHIBITEURS DE PARP
L'inhibition de l'activité de PARP-1, en empêchant la réparation des dommages de
l'ADN, est considérée comme une stratégie thérapeutique capable de potentialiser les
effets de la chimiothérapie et/ou de la radiothérapie.
Le pouvoir inhibiteur des monoarylamides, analogues structuraux du nicotinamide,
découverts dans les années 80 avec le 3-aminobenzamide, est faible. Celui des lactames
polycycliques est mille fois supérieur (cf. schéma 6).