Page 847 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

42. MECANISMES DE LA CHIMIORÉSISTANCE 805

Le système MMR est largement impliqué dans la réponse cellulaire à la méthylation
des bases (par exemple, O-méthylguanine) sous l'action d'agents méthylants. Il met en
jeu un premier complexe (hMutL) composé de hMLH1 et hPMS2 et un second (hMutSa)
formé de hMSH2 et hMSH6. Les cellules dépourvues de MMR sont incapables de repérer
l'altération due à la O-méthylguanine, donc de bloquer le cycle cellulaire : une moins
6
grande proportion de cellules tumorales entreront donc en apoptose. La 0 -alkylguany-
lation est considérée comme la lésion majeure à l'origine de l'effet antitumoral de nom-
breux alkylants. L'apoptose induite par méthylation des bases semble MMR-
dépendante ; elle est précédée par la diminution de Bcl-2, l'hypophosphorylation de Bad,
la libération de cytochrome c hors de la mitochondrie et l'activation des caspases 9 et 3
(cf. chapitre 1). L'induction de l'apoptose nécessite la présence de hMutSa, mais est
indépendante de p53. L'O-alkylguanylation est donc réparable par le système MMR ou
plus spécifiquement, par l'OGAT/MGMT (vide supra).
En dehors de son implication dans la pathogenèse de cancers, MMR intervient dans
la chimiorésistance. La perte de MMR empêche la cellule de détecter les dommages de
l'ADN, d'activer l'apoptose et accroit indirectement les mutations. ln vitro, les cellules
déficientes en système MMR résistent à l'action d'agents alkylants (procarbazine,
témozolomide, busulfan, complexes du platine ...), ce qui a été confirmé surdes modèles
de tumeurs in vivo. En clinique, le rôle de MMR est suspecté ; cependant, les études
corrélant chimiorésistance au cisplatine et système NMR dans les cancers du côlon et
de l'ovaire ne semblent pas concluantes.
Tableau 2 : Systèmes de réparation de l'ADN et chimiorésistance
mécanisme de réparation cytotoxiques concernés cytotoxiques potentiellement concernés
OGAT nitrosourées alkylants
BER alkylants anthracyclines et anthracènediones
NER complexes du platine
MMR complexes du platine alkylants

5.3. RÉPARATION PAR RECOMBINAISON
La survie d'une cellule dépendra de la qualité de la réparation des cassures double-brins
(CDB), obtenues après irradiation ou chimiothérapie. De nombreux agents antitumoraux
sont capables de créer des COB au niveau de l'ADN : bléomycine, inhibiteurs de topo-
isomérases I et Il. .. La connaissance des mécanismes de réparation est précieuse pour
le radiothérapeute et le chimiothérapeute.
5.3.1. Recombinaison homologue HRR
Dans cette recombinaison, les COB sont réparées en utilisant les séquences intactes
homologues d'un ADN donneur normal. Une homologie de plusieurs dizaines de paires
de bases est nécessaire entre les deux partenaires qui interagissent.
De nombreux gènes impliqués dans la réparation HRR ont été mis en évidence : le
gène 1 associé au cancer du sein (Breast cancer-associated gene 1, BRCA 1), BRCA2,
les gènes RAD (RAD51, 52... ), le gène du syndrome de Werner (WRN), le gène du syn-
drome de Bloom (BLM), ATM, ATM-related (ATR), Tip60... mais aussi p53 ou c-Abl. Leurs
mutations et en particulier celle de BRCA 1 diminuent donc les capacités de réparation
et augmentent l'instabilité génomique. Certains des gènes mis en jeu exercent de mul-
tiples fonctions et concourent à l'apoptose cellulaire.