Page 850 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

808 RESISTANCE AUX ANTTTUMORAUX

HIF-1). HIF-1 appartient à la famille des facteurs de transcription Per-ARNT-Sim et existe
sous la forme d'un hétérodimère a~ dont l'activation dépend de la stabilisation d'un
domaine de la sous-unité ex qui est dégradé en présence d'oxygène par la voie ubiquitine-
protéasome. Présent dans le cytoplasme des cellules normoxiques, HIF-1 migre dans
les conditions hypoxiques vers le noyau pour se fixer sur les séquences nucléotidiques
HIF-1 Response Elements (HRE) de l'ADN. Sur des cellules épithéliales en hypoxie, une
augmentation de 7 fois le taux de la protéine MOR a été mise en évidence et expliquée
par une surexpression du gène MDR1 induite par HIF-1. Ainsi, la modulation de l'expres-
sion de HIF-1 en combinaison avec la chimiothérapie conventionnelle constituerait une
stratégie nouvelle permettant de s'opposer à la chimiorésistance; la piste des prolyl-4
hydroxylases qui hydroxyle la Pro564 de HIF-1 ex pourrait s'avérer intéressante
(cf. chapitre 44).
Par ailleurs, une altération de la voie HIF-1 devrait être prise en compte pour l'inter-
prétation des résultats des études cliniques concernant les antiangiogéniques et pour la
sélection des malades pouvant en bénéficier.

7.2. ADHÉSION CELLULAIRE
Les interactions entre la cellule tumorale et son environnement semblent aussi jouer
un rôle non négligeable dans l'apparition de la chimiorésistance in vivo et peut-être
même dans la réponse à l'agent cytotoxique. Ainsi, des tumeurs mammaires murines
EMT-6 qui in vivo, résistent à un traitement par les complexes de platine ou les oxaza-
phosphorines, perdent le phénotype en culture in vitro. De même, l'adhésion B1-inté-
grine-dépendante de lignées cellulaires RPMI 8266 MM à la fibronectine bloque la mort
cellulaire induite par la doxorubicine ou le melphalan à la différence de cellules cultivées
en suspension.
Les études réalisées suggèrent que la chimiorésistance coïncide avec un accroisse-
ment du pouvoir d'adhésion entre la cellule tumorale et la matrice extracellulaire (surex-
pression de l'intégrine cx4i31 ou augmentation de l'affinité pour son récepteur). Il en
résulterait une activation des signaux antiapoptotiques de la cellule. En régulant l'état
d'activation des intégrines, les petites protéines G, Ha-Ras, R-Ras et Rap-1 une fois
prénylées, jouent un rôle important dans l'adhésion cellulaire.
Sur des cultures cellulaires sphéroïdes (et non pas en monocouche) de cellules tumo-
rales EMT-6, la chimiorésistance liée à l'adhésion cellulaire (E-cadhérine) corrèle avec
l'augmentation d'une kinase cycline-dépendante p271, ce qui suggère que la E-cad-
hérine intervient dans le développement de la tumeur. Un traitement des cellules adhé-
rant à la fibronectine par des oligonucléotides antisens inverse la multidrogue résistance
mais reste sans effet sur l'adhésion. p27/1 en plus de son rôle dans la prolifération
cellulaire, possède des fonctions antiapoptotiques. Cette kinase est un substrat direct
pour les caspases et inhibe l'apoptose induite par l'étoposide.
L'adhésion cellulaire peut encore moduler directement les effecteurs apoptotiques
tels que Bax et Bad. Ainsi, dans les cellules épithéliales mammaires adhérentes, la pro-
téine proapoptotique Bax est maintenue dans le cytosol. Dans des cultures en suspen-
sion, Bax change de conformation, ce qui permet sa translocation vers la mitochondrie
et l'initiation de l'apoptose. l'adhésion permet la survie cellulaire en maintenant Bax dans
un état non activé (« non apoptotique »).
De toutes ces études, il apparaît qu'une stratégie visant à diminuer l'adhérence cel-
lulaire peut constituer une parade à la chimiorésistance. Elle peut consister à empêcher
le contact cellulaire direct (anticorps anti-intégrines, molécules peptidiques), à inhiber la