Page 848 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

806 RESISTANCE AUX ANTTTUMORAUX

HRR est impliqué dans la réparation des COB, mais aussi dans celle des pontages
interbrins. Ainsi, BRCA1 s'associe à la protéine Rad51 et d'autres protéines de la même
famille pour détecter et réparer les dommages liés à la formation des ponts interbrins
induits par les complexes du platine. Il a été montré sur des cellules tumorales épithé-
liales que HRR était impliquée dans la résistance au melphalan. Les cellules présentant
des mutations de l'endonucléase ERCC-1/ERCC-4 (XPF), XRCC2 (X-ray repair cross-
complementing protein 2), XRRC3, RAD54 ... sont hautement sensibles vis-à-vis des
moutardes à l'azote.
5.3.2. Recombinaison non homologue par aboutement
des extrémités (End-joining)
La recombinaison Non-Homologous End Joining (NHEJ) qui correspond à un mécanisme
« illicite », ne nécessite pas d'homologies aux extrémités de la COB. Un autre mécanisme
dit « repeat driven end-joining » dépend de la présence de petites homologies directes
(2 à 7 paires de bases) utilisées pour l'alignement des extrémités et la réparation.
Dans les cellules de mammifères, la recombinaison NHEJ constitue la voie principale
de réparation des COB. li a été montré que la protéine kinase dépendante de l'ADN (DNA-
PK), enzyme hétérotrimérique, y joue un rôle prépondérant. Plusieurs auteurs ont pro-
posé l'existence d'une corégulation entre la PARP-1 et la DNA-PK. Cette dernière dont
le site catalytique d'une des sous-unités présente une forte analogie avec celui de la
phosphoinositide-3 kinase (PI3-K), est mise en jeu lors de la réparation des COB produi-
tes par les complexes clivables induits par l'étoposide. Son inhibition aboutit à une
répression de l'activité de la télomérase et induit une hypersensibilité à de très faibles
concentrations d'étoposide.
Les recombinaisons HRR et NHEJ ne semblent pas en concurrence, mais plutôt
complémentaires. La réparation par NHEJ plus efficace, serait mise en jeu au début de
l'accumulation des COB pour réparer l'ADN, sinon la cellule meurt; quand ses capacités
seraient débordées, la HRR prendrait le relais.

6. RÉSISTANCE LIÉE À L'INHIBITION DES VOIES
DE SIGNALISATION DE L'APOPTOSE
Depuis quelques années, l'apoptose apparaît comme un des mécanismes responsables
des effets de toute chimiothérapie. Elle assure normalement l'homéostasie tissulaire
réglant la balance mort/prolifération cellulaires. Toute anomalie des voies apoptotiques
favorisera la prolifération des cellules tumorales. Un cytotoxique se comportant en partie
comme une molécule proapoptotique, l'inactivation des mécanismes de l'apoptose
entraînera l'apparition d'une chimiorésistance, quelles que soient la classe de la molé-
cule et sa cible.
p53
p53 est une phosphoprotéine nucléaire de 393 aminoacides (M, = 53 000), codée par
le gène suppresseur de tumeurp53 fixé sur le chromosome 17p13 et induite en réponse
à un dommage de l'ADN. Après acétylation et phosphorylation, elle se comporte comme
facteur de transcription qui, en se liant à l'ADN grâce à son domaine N-terminal, active
la transcription de gènes tels quep21at1, Mdm2, Bax... et réprime l'expression d'autres.
p21 Wafl agit comme antiapoptotique ; identifié à l'origine comme inhibiteur des kina-
ses dépendant des cyclines (CDK), il bloque le cycle cellulaire en G1/S.