Page 846 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

804 RÉSISTANCE AUX ANTTTUMORAUX

Le rôle des PARP ne se limite donc plus à l'induction de la mort cellulaire par déplétion
massive du NAD+ et de l'ATP; mais en modulant l'activité de facteurs de transcription
tels que NF-xB et p53, les PARP orchestreraient les signaux de survie ou de mort cellu-
laires. A ce titre, la poly(ADP-ribosyl)ation est considérée parcertains comme un véritable
système de signalisation.
Enfin, l'efficacité des inhibiteurs de PARP-1 sur des modèles expérimentaux d'isché-
mies, de mort neuronale, d'inflammation ., a ouvert d'autres champs d'application.
5.2.2. Réparation par excision de nucléotide NER
NER est un système capable de réparer les lésions de I'ADN touchant des séquences
de nucléotides, ce qui est observé par exemple lors d'irradiation UV ou en présence de
complexes du platine. Schématiquement, le complexe multienzymatique NER repère les
déformations de l'ADN qu'il répare en mettant en jeu d'une part, une enzyme d'excision
ou exinucléase qui coupe le brin d'ADN (créant une extrémité 3'-OH et une extrémité 5'-
phosphate) et d'autre part, une hélicase qui détache l'oligonucléotide endommagé de la
molécule d'ADN bicaténaire. Comme précédemment, la lacune est ensuite comblée
grâce à l'action de !'ADN polymérase et de la ligase.
La déficience en système NER est à l'origine du xeroderma pigmentosum, maladie
génétique qui se traduit par l'accumulation de dimères pyrimidiniques dans les cellules
de la peau exposées au soleil et qui évolue vers des lésions cutanées et un cancer. Le
clonage moléculaire a maintenant identifié chez l'Homme plusieurs gènes de réparation
(XPA à XPG) codant pour les enzymes précédentes ; par exemple, XPA reconnaît la
lésion de l'ADN et s'associe aux hélicases XPB et XPD... Un autre gène de réparation
ERCC1 (Excision Repair Cross Complementing) est aussi connu.
La résistance aux complexes du platine est, comme il a été vu, multifactorielle ; mais
il semblerait que le système NER se révèle déterminant pour les niveaux de chimiorésis-
tance peu élevés.
Par ailleurs, des relations entre NER, gène p53 et apoptose sont décrites dans la
littérature : le gène p53 interagirait avec le système NER et modulerait le complexe héli-
case. Une meilleure approche des interactions régissant les systèmes de réparation, la
p53 et l'apoptose permettrait de connaître les facteurs déterminant la chimiosensibilité
ou à l'opposé, la chimiorésistance.
5.2.3. Réparation par mésappariement MMR
Ce système qui répare les mésappariements (MisMatch Repair, MMR) est différent des
précédents. En effet, MMR contrôle le brin d'ADN nouvellement formé à partir de l'ADN
parental et détecte les mésappariements dus à l'incorporation accidentelle d'une base
incorrecte. Dès qu'un mésappariement est identifié, des enzymes de réparation l'exci-
sent du brin d'ADN formé après réplication et corrigent ainsi l'erreur.
Succinctement, chez Escherichia coli, MMR met en jeu la protéine MutS, qui détecte
le mésappariement et recrute deux autres protéines MutL et MutH. MutH est une nuclé-
ase qui coupe I'ADN néoformé ; une exonucléase et une hélicase, associées au couple
MutL-MutS excisent alors la portion du brin. La lacune est ensuite réparée par I'ADN
polymérase et la ligase.
Chez l'Homme, il a été mis en évidence des gènes de réparation par mésappariement :
par exemple, hMLH1, hPMS2, hMSH3 ou encore hMSH6..., homologues des gènes
MutS et MutL de E. coli. La mutation de ces gènes est responsable d'une forme hérédi-
taire de cancerdu côlon (cancer colorectal non polyposique qui représente environ 15 %
des cancers colorectaux).