Page 849 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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Mdm2 (HMdm2 chez l'Homme) est une oncoprotéine qui régule négativement p53,
l'empêchant de jouer sa fonction transactivatrice. Elle se lie à l'extrémité N-terminale de
p53 et favorise ensuite sa dégradation par les protéasomes après ubiquitinylation. L'ampli-
fication ou la surexpression de HMdm2 est observée dans 5-10 % des cancers humains,
en particulier dans les sarcomes, les tumeurs mammaires et les leucémies. Il a été montré
que l'action HMdm2 est inhibée à son tour par la protéine p14f, ce qui module ainsi le
taux cellulaire de p53. Des délétions du gène correspondant sont retrouvées dans de
nombreux cancers. L'hyperméthylation du gènep14aui rend silencieux ce dernier, est
décrite comme responsable du cancer colorectal associé à la colite ulcéreuse.
La transcription du gène proapoptotique Bax a pour effet la formation de pores mito-
chondriaux aboutissant à la libération cytosolique de cytochrome c qui active les cas-
pases et conduit à l'apoptose. Bax peut aussi former des hétérodimères avec Bcl-2,
protéine antiapoptotique membranaire, dont la transcription est d'ailleurs réprimée par
p53. En fait, la famille des protéines Bcl-2 se répartissent en deux familles : la première
correspondant à des antiapoptotiques (Bcl-2, Bcl-X, Bcl-w, Bfl-1 et Mcl-1), la seconde
à des proapoptotiques (Bax, Bcl-X<. Bak, Bid, Hrk et Bad).
Schématiquement, p53 exerce des effets antiprolifératifs tels que l'induction de l'arrêt
du cycle cellulaire et de l'apoptose. Ces deux processus éliminent les cellules géné-
tiquement altérées et assurent la stabilité du génome en inhibant le développement
tumoral. L'inactivation de p53 conduit donc à une instabilité génomique ; les cellules
tumorales ne sont plus arrêtées en phase G1, présentent une apoptose réduite ou encore
deviennent résistantes à la chimiothérapie. Les mutations et/ou les délétions de p53
(environ 50 % des cancers humains) ont été corrélées à la chimiorésistance dans le cas
de leucémie aiguë lymphoblastique, de mélanomes, d'ostéosarcomes ou encore de can-
cers du sein, des ovaires et des testicules. Néanmoins, les tumeurs sans mutation de
p53 peuvent résulter d'autres mécanismes d'inactivation : séquestration cytoplasmique,
translocation défectueuse...
Sur des cellules humaines de cancer du poumon A549 sélectionnées pour leur résis-
tance à la camptothécine, il a été établi que la résistance était liée à une co-induction
des protéines antiapoptotiques Bcl-2 et de p21Watt
Le mécanisme par lequel p53 stimule l'apoptose n'est pas encore complètement éta-
bli. Les gènes sous le contrôle de p53, présentent une grande hétérogénéité qui dépend
de la nature du stress à l'origine de l'activation et du type cellulaire. L'activation de cer-
tains gènes (Bax, Noxa...) nécessite en plus la présence simultanée de protéines voisines
(p63 et p73). Cette machinerie complexe permettrait d'expliquer les différentes réponses
cellulaires observées lors de la chimiothérapie. Par ailleurs, d'autres protéines sont sus-
ceptibles de conduire à l'apoptose, en particulier p73 dont le taux cellulaire est augmenté
par le cisplatine en même temps qu'il active une kinase, la c-Abl tyrosine kinase.
La perte de p53 confère à la cellule une résistance à l'hypoxie. Son inactivation peut
indirectement diminuer l'efficacité d'une thérapeutique antiangiogénique.

7. RÉSISTANCE LIÉE AUX FACTEURS
ENVIRONNEMENTAUX
7.1. HIF-1
Pour croître, la tumeur exige un apport Important en énergie et en oxygène qui ne lui
est pas toujours fourni, d'où l'existence de zones d'hypoxie qui induit la libération d'un
facteur de transcription ou Facteur 1 induit par l'hypoxie (Hypoxia-inducible Factor-1,