Page 841 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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42 MECANISMES DE LA CHIM ORÉSSTANCE
désamination. Une corrélation entre le rapport du taux désaminases/kinases et l'effica-
cité du traitement a été mise en évidence. Faible chez les patients sensibles, le rapport
devient élevé chez les malades résistants.
5. RÉSISTANCE PAR ACTIVATION DES MÉCANISMES
DE RÉPARATION
L'ADN subit en permanence des altérations dues au fonctionnement de la cellule ou à
son environnement (radiations ionisantes, agents cytotoxiques ...). Il se produit, par cel-
lule et parjour, en moyenne 150 000 cassures simples d'ADN. Pour maintenir la stabilité
du génome et limiter les conséquences mutagéniques et toxiques de telles agressions,
la cellule met en place des mécanismes de réparation complexes et multiples. Plus d'une
centaine de gènes de réparation de l'ADN est actuellement connue.
Comme il a été vu précédemment (cf. chapitre 3), les alkylants forment avec l'ADN
des adduits covalents qui conduisent à la mort cellulaire selon un mécanisme qui n'est
pas totalement élucidé. La chimiorésistance observée semble en rapport avec une répa-
ration accrue des lésions.
Le mécanisme de réparation dépend de l'altération induite par le cytotoxique. La cel-
lule peut éliminer la lésion par un mécanisme dit de « réversion de l'altération »: c'est le
cas des dimères de pyrimidine décomposés par photorestauration ou encore celui de la
réparation de la OP-alkylguanylation par transfert d'alkyle.
La réparation par « excision-resynthèse » consiste pour la cellule à éliminer les bases
endommagées, puis à reconstruire l'information initiale (resynthèse). C'est la voie prin-
cipale de réparation chez les êtres vivants. Trois modes sont décrits : l'excision de la
base (base excision repair, BER), l'excision du nucléotide (nucleotide excision repair,
NER), le mésappariement (mismatch repair, MMR).
La réparation par recombinaison entre séquences d'ADN homologues (homologous
recombinational repair, HRR), permet de reconstituer le fragment d'ADN lésé par
échange avec une autre molécule d'ADN de séquence proche. La réparation par
l'aboutement d'ADN non homologues (non-homologous end-joining, NHEJ) fonctionne
par simple religature des fragments d'ADN cassés entre eux.
5.1. MÉCANISME PAR RÉVERSION DE L'ALTÉRATION
CAS DE LA RÉPARATION AVEC TRANSFERT D'ALKYLE
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(O -ALKYLGUANINE ADN ALKYLTRANSFÉRASE)
Ce type de réparation concerne les dommages de l'ADN dus à une O-alkylation après
exposition à des agents alkylants. L'O-alkylguanine ADN alky/transférase (OGAT,
MGMT, EC: 2.1.1.63), enzyme découverte en 1980, transfère les groupes O-chloroé-
thyle ou os-méthyle de la guanine altérée sur la cystéine 145 de son site actif, réparant
ainsi les dommages subis par l'ADN. L'OGAT/MGMT assure la protection du génome,
mais devient délétère lors d'une chimiothérapie par les alkylants.

OGAT-CH,-S-CH,
OGAT-CH,-SH

06-méthylguanlne guanine