Page 838 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

796 RÉSISTANCE AUX AN77TUMORAUX

L'obtention d'inhibiteurs puissants et sélectifs des glutathion-S-transférases présente
donc un intérêt dans la lutte contre la chimiorésistance antitumorale. Ainsi, la molécule
TER 199 a été décrite comme inhibiteur spécifique des GST r surexprimées dans les
lignées cellulaires de cancer du côlon et de carcinome ovarien.

TER 199

Le GSH complexe aussi les ions métalliques et se comporte en ligand polydendate
offrant plusieurs sites possibles de liaison grâce à ses fonctions carboxyle, peptidique
et thiol. La complexation devient délétère lors d'un traitement par les complexes du
platine, parce qu'elle conduit à des complexes du type (GSH)-Pt biologiquement inactifs
(cf. schéma 3).

Schéma 3 : Inactivation du cisplatine par GSH

3. RÉSISTANCE PAR ALTÉRATION DES CIBLES
La mutation de gènes codant pour des protéines douées ou non d'une activité enzyma-
tique, cibles de médicaments, peut engendrer des résistances.
3.1. TOPO-ISOMÉRASES
Les topo-isomérases de type I et Il jouent un rôle important dans la transcription de
l'ADN ; les premières sont à l'origine de coupures monobrin alors que les secondes
affectent les deux brins de la double hélice (cf. chapitre 13).
Dans les cellules des mammifères, deux isoformes de topo-isomérases Il existent :
les topo-isomérases lla et 11(3 codées par deux gènes localisés respectivement sur les
chromosomes 17q21 et 3q. La topo-isomérase lla est exprimée préférentiellement pen-
dant la phase S, tandis que la II~ l'est durant tout le cycle cellulaire. Généralement, les
« inhibiteurs » stabilisent le complexe transitoire ADN-topo-isomérase, provoquant
l'arrêt du cycle cellulaire, ce qui conduit soit à la réparation de l'ADN soit à l'apoptose.
Le contenu de la cellule en topo-isomérases I et Il est modulé selon l'état de prolifération