Page 833 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

42. MÉCANISMES DE LA CHIMIORESISTANCE 791

conformationnelle de la protéine (cf. chapitre 44). Sur des lignées cellulaires de myélome
résistant à un traitement associant anthracycline (doxorubicine) et agent chimiosensibi-
lisateur (vérapamil), il a été montré une redistribution cellulaire de la P-gp due à une
altération de son transfert du réticulum endoplasmique vers la membrane et aboutissant
à son accumulation périnucléaire.
Tableau 1 : Cytotoxiques substrats de la P-glycoprotéine
actinomycine, mitomycine C,
alcaloïdes des Vinca, plicamycine,
anthracyclines, mithramycine,
camptothécines, mitoxantrone,
dérivés de la colchicine, taxoïdes ...
épipodophyllotoxines,

1.2. PROTÉINES ASSOCIÉES À LA RÉSISTANCE MULTIDROGUE
(MRP)
La première protéine appartenant à cette famille (Multidrug Resistance-Associated Pro-
teins, MRP) ou MRP1 a été décrite en 1992 dans des lignées cellulaires tumorales
résistantes ne surexprimant pas la P-gp. Depuis, six autres représentants, MRP2-7 sont
connus, appartenant, comme la P-gp, à la superfamille des transporteurs ABC et codés
par une famille de gènes homologues.
MRP1, MRP2, MRP3 et MRP6 possèdent une structure homologue avec l'extrémité
N-terminale extracellulaire reliée à cinq segments transmembranaires (TMDo) connectés,
par l'intermédiaire d'une boucle intracellulaire, à un domaine C-terminal comportant 12
régions transmembranaires (analogues à celles décrites pour la P-gp). MRP4 et MRP5
ne comportent pas le domaine TMD,,, l'extrémité N-terminale étant intracellulaire.

MRPI, MRP2, MRP3, MRP6

N

COOH
12 segments transmemb ranaires
MRPA, MRP5

OOH
e domaine de liaison de l 'ATP
Figure 2 : Topologie des MRP