Page 833 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux
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42. MÉCANISMES DE LA CHIMIORESISTANCE                    791

             conformationnelle de la protéine (cf. chapitre 44). Sur des lignées cellulaires de myélome
             résistant à un traitement associant anthracycline (doxorubicine) et agent chimiosensibi-
             lisateur (vérapamil), il a été montré une redistribution cellulaire de la P-gp due à une
             altération de son transfert du réticulum endoplasmique vers la membrane et aboutissant
             à son accumulation périnucléaire.
                       Tableau 1 : Cytotoxiques substrats de la P-glycoprotéine
                            actinomycine,       mitomycine C,
                          alcaloïdes des Vinca,  plicamycine,
                            anthracyclines,     mithramycine,
                           camptothécines,      mitoxantrone,
                         dérivés de la colchicine,  taxoïdes ...
                         épipodophyllotoxines,

             1.2.  PROTÉINES ASSOCIÉES À LA RÉSISTANCE MULTIDROGUE
                  (MRP)
             La première protéine appartenant à cette famille (Multidrug Resistance-Associated Pro-
             teins, MRP) ou MRP1 a été décrite en 1992 dans des lignées cellulaires tumorales
             résistantes ne surexprimant pas la P-gp. Depuis, six autres représentants, MRP2-7 sont
             connus, appartenant, comme la P-gp, à la superfamille des transporteurs ABC et codés
             par une famille de gènes homologues.
               MRP1, MRP2, MRP3 et MRP6 possèdent une structure homologue avec l'extrémité
             N-terminale extracellulaire reliée à cinq segments transmembranaires (TMDo) connectés,
             par l'intermédiaire d'une boucle intracellulaire, à un domaine C-terminal comportant 12
             régions transmembranaires (analogues à celles décrites pour la P-gp). MRP4 et MRP5
             ne comportent pas le domaine TMD,,, l'extrémité N-terminale étant intracellulaire.

                 MRPI, MRP2, MRP3, MRP6

                N



                                                                 COOH
                                       12 segments transmemb ranaires
                 MRPA, MRP5





                                                                OOH
                 e domaine de liaison de l 'ATP
             Figure 2 :  Topologie des MRP
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