Page 832 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

790 RÉSISTANCE AUX ANTTTUMORAUX

La protéine MDR1/P-gp, la mieux connue, est retrouvée physiologiquement dans plu-
sieurs tissus normaux et impliquée dans les mécanismes de transport excréteur : mem-
brane luminale des tubules proximaux du rein, bordure en brosse des cellules intestina-
les, membrane des canaux biliaires ... où l'expression du gène correspondant MDR1 est
élevée. Mais la protéine règle aussi les échanges au niveau de la barrière hématomé-
ningée ou encore de la barrière placentaire.
La fonction physiologique de MDR1/P-gp consiste à protéger les cellules vis-à-vis de
composés toxiques. Les substrats exogènes de MDR1/P-gp appartiennent à des séries
chimiques de structure et de mécanismes d'action très différents : antitumoraux évidem-
ment (répertoriés dans le tableau 1) mais aussi bloqueurs des canaux calciques, antivi-
raux inhibiteurs de la protéase... Les alkylants comme les antimétabolites, échappent à
l'action de la P-gp : le cyclophosphamide ou le cisplatine n'en sont pas des substrats.
La Pgp est caractérisée par deux moitiés homologues assemblées en six hélices
transmembranaires, présentant un site de liaison de l'ATP qui fournit l'énergie d'afflux et
par des sites de glycosylation extracellulaires (cf. figure 1). La protéine expulse le cyto-
toxique grâce à l'énergie d'hydrolyse de l'ATP. Il est postulé qu'une première molécule
d'ATP se fixe sur un des deux sites de liaison mais qu'elle n'est pas hydrolysée. La
seconde molécule d'ATP ne serait hydrolysée au second site de liaison qu'après fixation
de la première, apportant ainsi l'énergie nécessaire au transport.

12 segments transmembranaires
0 domaine de liaison de l 'ATP
Figure 1 : Représentation schématique de MDRL/P-gp humaine, transporteur mul-
tidrogues

Au cours de cette seconde hydrolyse, la protéine change de conformation, passant
d'un état de faible affinité à un état de forte affinité pour le substrat, expliquant la ste-
chiométrie de la réaction: deux molécules d'ATP par molécule de substrat transportée.
Une corrélation entre le taux de P-gp et le degré de chimiorésistance a été établie
in vitro sur des lignées de cellules humaines MOR. En clinique, son implication dans les
phénomènes de résistance est reconnue dans les cancers hématologiques et certaines
tumeurs solides.
En vue de s'opposerà la chimiorésistance Induite par la P-gp, des agents modulateurs
ont été recherchés, agissant soit par un mécanisme compétitif soit par une modification