Page 278 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

268 MÉDICAMENTS ANTIBIOTIQUES

Cette structure époxydique, donc très réactive, est caractérisée en outre par:
- une liaison Carbone-Phosphore ( acide phosphonique) ;
- deux carbones asymétriques respectivement : S pour C 2 et R pour C 1.
Divers sels sont préparés, mais on utilise essentiellement le sel disodique pour
les préparations injectables ( surtout I.V.) : FOSFOCINE® et le mono sel de tro-
métamol : amino-2 (hydroxyméthyl)-2 propanediol-1,3 spécialisé en France sous
le nom de MONURIL " pour la voie orale.

CH,OH
1
HOH,C-C-CH, OH
€
NH,

2. PRÉPARATIONS

2.1. PAR VOIE BIOTECHNOLOGIQUE

La fosfomycine à d'abord été produite par des souches de Streptomyces fradiae
originaires d'échantillons de terre prélevées en Espagne ( province d'Alicante),
en cultures aérées et submergées d'où on l'avait isolée.

Ensuite, d'autres Streptomyces notamment S. viridochromogenes et S. wed-
morensis se sont révélés producteurs de l'antibiotique. Cependant la simplicité
de la structure et les travaux de détermination de celle-ci ont très rapidement con-
duit à des préparations par synthèse totale.

2.2. PAR SYNTHÈSE

2.2. 1. Première synthèse (1969)

Elle a permis aux équipes des laboratoires MERCK, SHARPE et DOHME la déter-
mination de la structure et l'établissement de la stéréochimie (figure 1).
Le bromure de propynyl magnésium est condensé, au sein du THF, au phos-
phorochloridate den butyle 1 ; ceci permet l'obtention directe du propynylphos-
phonate de dibutyle 2 dont l'hydrogénation managée en présence de catalyseur
de Lindlar conduit à 3, de géométrie Z. L'hydrolyse chlorhydrique à chaud per-
met de libérer l'acide phosphonique 4. Cet alcène est ensuite soumis à l'époxy-
dation en milieu ammoniacal, en présence de tungstate de sodium, par du
peroxyde d'hydrogène à 30 %. On obtient ainsi la (±) fosfomycine sous forme
de sel d'ammonium. La résolution est ensuite pratiquée à l'aide de sels de qui-
nine qui permettent l'isolement du diastéréoisomère (-) Z.