Page 464 - Traité de Chimie Thérapeutique 2 : Médicaments Antibiotiques

454 MÉDICAMENTS ANTIBIOTIQUES

6 +Z1ou zso,

7 8
Schéma 1 (suite)

Les schémas 1 et 2 appellent les commentaires suivants :
1-La cyclisation de 3 est réalisée, soit au sein de solvants suffisamment stables
à haute température ( DOWTHERMO, diphényléther...), soit en présence d'agents
de cyclisation (POCI,, acide polyphosphorique : PPA ou son ester éthylique :
PPE... ) catalysée par divers sels (ZnCI-,, NiSO...). L'équilibre tautomère 5 6
permet d'expliquer l'obtention par alkylation de dérivés 0-alkylés et N-alkylés 7;
l'emploi de solvants aprotiques (DMF...) et de bases (K,CO,) favorise la
N-alkylation recherchée. Par ailleurs, la nature et la position des substituants X
et Y sur l'intermédiaire réactionnel 3, orientent la fermeture du cycle. ( La voie
(a) de cyclisation étant dans cet exemple très favorisée, conduit à la quinolone
recherchée) (schéma 2).

Remarque : «Dowtherm» : solvant à base d'oxyde de diphényle permettant d'atteindre une haute
température.

2- Les quinolones de 2· génération, substituées en position 7 par un groupement
pipérazinyle, sont obtenues en mettant à profit l'activation de la position 7 par
l'ensemble 4-pyridone.
La synthèse de I'ofloxacine ( OFLOCET) ( schéma 3) utilise les différents réac-
tifs et principes précédemment évoqués :

construction du cycle supplémentaire ( oxacine), au départ d'un synthon pré-
figurant le cycle B ;
création du noyau A ;
- substitution du système tricyclique par un reste pipérazinyle N-méthylé.