Page 293 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

254 MÉDICAMENTS ENRELA TION A VEC DES SYSTÈMES HORMONAUX

Tableau 2 : Structures et Dénominations

N° R R3 DCI ND Comp.
1 H H mévastatine
2 H ch3 lovastatine Mévacor (U.S.A.)
3 ch3 ch3 simvastatine Lodalés 5 et 20 mg, Zocor 5 et 20 mg
4 pravastatine Elisor20 mg, Vasten 5 et 20 mg

• Dénominations chimiques des médicaments utilisés.
• Lovastatine :
(+) (S)-2-méthylbutyrate de (1S,3R,7S,8S,8afî)-8-[2-(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotétra-
hydro-2H-pyran-2-yl)éthyl]-3,7-diméthyl-1,2,3,7,8,8a-hexahydronaphtalén-1-yle.
• Simvastatine :
2,2-diméthylbutyrate de (1S,3R,7S,8S,8afî)-8-[2-(2R,4R)-4-hydroxy-6-oxotétrahy-
dro-2H-pyran-2-yl) éthyl]-3,7-diméthyl-1,2,3.7,8,8a-hexahydronaphtalén-1-yle.
• Pravastatine :
(+)-(3R, 5R)-3.5-dihydroxy-7[(1S,2S,6S,8S,8aP)-6p-hydroxy-2p-méthyl-8-[(S)-2-
méthyl-butyryloxy]-1,2,6,7,8,8a-hexahydro-1 -naphtyl] heptanoate de sodium.
La lovastatine et la pravastatine présentent donc 8 centres d'asymétrie (256 iso­
mères potentiels) et la simvastatine 7 centres d'asymétrie.
N.B. : La modification de la numérotation du squelette hexahydronaphtalénique résulte
de l'application de la règle de priorité des groupements fonctionnels principaux :
acide > ester > lactone. Pour des raisons de commodité, la seule numérotation exploitée
dans la suite du texte sera celle utilisée pour les composés à structure lactonique, indé­
pendamment de la structure ouverte ou cyclique du dihydroxyacide.

3. MODES D'OBTENTION

3.1. LOVASTATINE

Elle est obtenue par fermentation d'une culture d'Aspergillus terreus. Après extraction
par l'acétate d'éthyle, la solution est évaporée sous vide et le résidu traité dans le
toluène à reflux pour compléter la lactonisation. Sa purification est réalisée par élution
sur gel de silice (acétate d'éthyle/dichlorométhane).

3.2. SIMVASTATINE

Elle est obtenue par hémi-synthèse à partir de la lovastatine 2. Elle est d'abord sapo­
nifiée en 1 par ('hydroxyde de lithium. L'hydroxyle du cycle lactonique 5 est bloqué
par éthérification par le chlorure de tert-butyldiméthylsilyle 6. L'estérification de l’hy-
droxyle en 1 (resté libre) est réalisée par le chlorure de 2,2-diméthylbutyroyle, en pré­
sence de 4-pyrrolidinopyridine. Enfin, la déprotection de l'hydroxyle de la lactone 7 se
fait par le fluorure de tétrabutylammonium en milieu acide acétique : tétrahydrofurane.
Le rendement à partir de 2 est voisin de 50 %.