Page 290 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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4. LES NORMOUPÉMLANTS

5- PRÉSENTATION, POSOLOGIE

• Le tiadénol est présenté en comprimés à 400 mg.
• La posologie journalière est de 2,4 g en deux prises, en traitement d'attaque et
de 1,6 g, en deux prises, en traitement d'entretien.

C. INHIBITEURS DE L'HMG-CoA RÉDUCTASE

INTRODUCTION
L'exploitation en thérapeutique des inhibiteurs de la 0-hydroxy-0-méthylglutaryl-coen-
zyme A réductase (HMG-CoA réductase) a résulté de l'extension des connaissances
dans deux domaines : celui de la biosynthèse du cholestérol et celui du métabolisme
des LDL.
• Le cholestérol est synthétisé à partir de l'acétylcoenzyme A avec une étape-clé
constituée par le passage de la p-hydroxy-p-méthylglutaryl-coenzyme A au mévalo-
nate, en présence d'HMG-CoA réductase (Schéma 1).
• La captation des LDL au niveau de la membrane des cellules de l'organisme se
fait par les récepteurs B/E des LDL ; 70 pour cent de ces récepteurs sont localisés
dans le foie.
Ces médicaments, en inhibant l'HMG-CoA réductase intracellulaire, donc la syn­
thèse intracellulaire de cholestérol, entraînent par rétrocontrôle, une augmentation des
récepteurs membranaires de LDL et diminuent donc le CLDL.
Ils exercent une inhibition du type compétitif, du fait de leur analogie de structure
avec l’HMG-CoA. Cette inhibition est par ailleurs partielle ; en effet il n'est pas observé
d'insuffisance surrénalienne ou gonadique.

1. BREF HISTORIQUE
La découverte des inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase résulta des travaux de Endo el
de ses collaborateurs qui expérimentèrent plus de 8000 souches de micro-orga­
nismes pour leurs propriétés antifongiques. En 1976, ils isolèrent, à partir d'une cul­
ture de Pénicillium citrinum, divers composés capables d'inhiber la biosynthèse du
cholestérol in vitro. Parmi ceux-ci, deux devaient retenir plus particulièrement l'atten­
tion des chercheurs : la mévastatine (ML-236B) et l'analogue non estérifié de la
mévastatine (ML-236A). Un an plus tard les laboratoires Beecham isolèrent d'une
souche de Pénicillium brevicompactum un composé, identique au ML-236B qui fut
appelé compactine. Il se révéla être un inhibiteur spécifique de l'HMG-CoA réductase
in vitro et in vivo, chez les rongeurs, le Chien, le Singe et chez l'Homme.
Ces résultats prometteurs stimulèrent les recherches et peu après Alberts isola un
composé voisin, la lovastatine ou mévinoline (méthylmévastatine), à partir d'une
souche d'Aspergillus terreus. Parallèlement Endo isola l'alcool correspondant qu'il
appela monacoline J, à partir d'une souche de Monascus ruber.