Page 489 - Traité de Chimie Thérapeutique 4 Médicaments en relation avec des systèmes hormonaux

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estradiol

L’étude radiocristallographique du diéthylstilbestrol (Hospital et al., Actualités de
Chimie Thérapeutique, 1980, 7, 1-14) a montré l'existence de conformations privilé­
giées en phase cristalline suivant le solvant d'obtention :
- avec un solvant non polaire (hexane), la conformation est centrosymétrique : les
plans des deux noyaux benzéniques sont parallèles et les chaînes éthyle sont de
part et d’autre du plan de l'éthylène.
- avec un solvant polaire (eau : méthanol 1 : 1), la structure est dissymétrique; les
cycles aromatiques font un angle de 60° et les méthyles des chaînes éthyle sont du
même côté de la double liaison. Deux conformères énantiomorphes coexistent
dans le cristal.
La comparaison des structures cristallines du diéthylstilbestrol et de l'estradiol fait
apparaître une très bonne superposition de l'un des conformères énantiomorphes
"polaires" du diéthylstilbestrol avec le stéroïde : un des cycles aromatiques corres­
pond au cycle A du stéroïde, l’autre au cycle D. Ce fait est à rapprocher de l'identité
d’affinité du diéthylstilbestrol et de l'estradiol pour le récepteur des estrogènes et de
l'analogie du solvant de cristallisation polaire avec le milieu biologique. Il constitue un
argument à l'appui du mécanisme d’action du diéthylstilbestrol au niveau moléculaire.
D'ailleurs, la même constatation a été faite avec le diméthyléthylstilbestrol, non symé­
trique par sa structure moléculaire et qui a une affinité pour le récepteur estrogène
équivalente à celle de l'estradiol, alors que le diénestrol, avec une structure cristalline
unique similaire à celle de la forme "non polaire" du diéthylstilbestrol, est beaucoup
moins actif.
Une étude analogue sur l'isomère Z du tamoxifène (formule : cf. § 7.2.) montre éga­
lement une bonne superposition avec l'estradiol : les deux cycles benzéniques trans
correspondent aux cycles A et D du stéroïde et le cycle c/s substitué se positionne
dans l’espace au niveau du C11.
Il existe de nombreuses méthodes de préparation du diéthylstilbestrol. La synthèse
décrite est la synthèse de Dodos (Nature, 1938,141,247).