Page 198 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

154 MEDICAMENTS INDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

3. VOIES D'ACCÈS
Les nitrosourées sont obtenues par nitrosation des urées correspondantes, elles-même
préparées par action d'un isocyanate sur une amine. Les agents de nitrosation sont
divers : solides (nitrite de sodium en excès mis en solution chlorhydrique ou dans l'acide
formique 98 %), liquides (chlorure de nitrosyle, en cas d'insolubilité en solution formique)
ou gazeux (trioxyde d'azote Mo,O en solution aqueuse acide ou non). Généralement, les
dérivés nitrosés cristallisent dans le milieu réactionnel refroidi ou par addition d'eau. La
nitrosation d'urées monosubstituées s'effectue exclusivement sur l'azote porteur du
3
1
substituant alkyle ou aryle. Dans le cas d'urées N , N -disubstituées asymétriques, la
réaction n'est pas régiospécifique et conduit généralement à un mélange des deux
nitrosourées régie-isomères en proportions égales, dont une seule active (schéma 1). Il
est possible de séparer les isomères par cristallisation fractionnée ou chromatographie,
mais le rendement est fortement affecté. Néanmoins, selon la nature des substituants,
un des régie-isomères peut se former préférentiellement et dans certains cas, il est pos-
sible d'isomériser l'un en l'autre.
R-N=C=O 4 R'NH,

0
, J
N N +
1 H
NO
Schéma 1

Pour contourner la difficulté, ont été mises au point des méthodes alternatives
régiospécifiques faisant appel à des carbamates N-nitrosés activés comme le N-nitroso-
carbamoylazide 5 (très instable et à l'origine d'explosions) et les N-alkyl-N-nitrosocarba-
mates de 4-nitrophényle 6 ou de 2,4,5-trichlorophényle 7.
Cl
o-'
R, ~ *Cl
1
NO Cl
6 7
Les carbamates de phényle 6 et 7 sont préparés par action d'un isocyanate sur le
4-nitrophénol (ou le 2,4,5-trichlorophénol), suivie de la N-nitrosation selon les condi-
tions opératoires précédemment indiquées (généralement nitrite de sodium dans
l'acide formique ou chlorure de nitrosyle). Les rendements sont élevés et les produits
obtenus, cristallisés et stables. La nitrosourée est obtenue dans une dernière étape en
traitant le carbamate activé 6 (ou 7) par une amine primaire ou un désoxyaminosucre
(schéma 2).
Quelques synthèses des nitrosourées sont données à titre d'exemples.