Page 195 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

CHAPITRE 9

NITROSOURÉES

COORDONNATEUR :J.-D. BRION

1. INTRODUCTION
Parmi les agents antitumoraux, les nitrosourées occupent une place particulière en rai-
son de leur large spectre d'activité. Les plus lipophiles franchissent la barrière hémato-
encéphalique et sont capables d'atteindre des tumeurs cérébrales. Cependant, leur uti-
lisation clinique est limitée par une toxicité hématologique (thrombopénie et leucopénie)
retardée et cumulative.
L'histoire des nitrosourées débute quand, en 1956, dans le cadre d'un programme de
recherche d'antitumoraux par criblage systématique, entrepris par le National Cancer
lnstitute, la 1-méthyl-3-nitro-1-nitrosoguanidine 1, synthétisée dix ans plus tôt par
McKay et Wright, est soumise à un criblage aveugle et s'avère active sur un certain
nombre de lignées cellulaires tumorales. La molécule entre dès 1960 en phase clinique,
mais d'autres composés, notamment la 1-méthyl-1-nitrosourée 2 (MNU, synthétisée en
1888 1), se révèlent rapidement plus intéressants sur des modèles animaux de leucémie
L1210 et de tumeurs cérébrales chez la Souris, en augmentant largement le temps de
survie des animaux.

Mais l'instabilité du MNU et surtout l'arrivée d'un analogue structural encore plus
puissant, la 1,3-bis(2-chloroéthyl)-1-nitrosourée 3 (BCNU), interrompent son développe-
ment clinique. La BCNU, synthétisée au Southern Research lnstitute par Johnston,
McCaleb et Montgomery, est testée dès 1962 et rapidement sélectionnée pour un déve-
loppement réalisé par les laboratoires Bristol qui en assurent la commercialisation depuis
1972.
Des analogues structuraux (MeCCNU, ACNU, GANU, RPCNU...) se montrent aussi
capables de réduire différents types de tumeurs implantées chez la Souris (mélanome
B16, carcinome de rein Lewis...).