Page 190 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

146 MEDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

tion d'un cycle tétrahydro-1 ,4-thiazine stable, permet de comprendre pourquoi seuls les
dérivés possédant deux méthylènes dans la chaîne sont actifs.

32 33
cf=> cf2)
Ar ;

~ Me •
o.
34
35
O
HWCONH2
H
O
S
GSH G .,. 's- .......,... N "=::::: OMe
1 ..•'
# NH
OH
36
Schéma 4: Mécanisme d'activation des mitomycinoïdes à chaîne aminodisulfure
Dans cette série, le KW-2149 (KT-6149, E-90/007) a été retenu ; il est en essais clini-
ques de phase 111 (2002). La substitution du disulfure par une chaine 2-/N-L-glutamyla-
mino)éthyle en fait un composé soluble dans l'eau. Sa synthèse met à profit la mobilité
du méthoxy en position 7 de la mitomycine A 1 vis-à-vis des nucléophiles. Il est préparé
par réaction de la -y-L-glutamylcystéamine avec la 7-N-[2-(2-pyridyldithio)éthyl]mitomy-
cine C, elle-même obtenue par condensation de la mitomycine A 1 avec la 2-(2-pyridyl-
thio)éthylamine.
0 0 H O OCONH,
I
_
,
_
O
HO~~.,.,-...._,____s,s.,.,-...._,____N¼Me
,
NH,
KW-2149 Me N NH
0
7-N-[2-ll2-(N5-L-glutamylamino)éthyl]dithio]éthyl]mitomycine C
CAS RN: [118359-59-4] C H N 6 0 8 S 2 Mr: 598,7
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