Page 189 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

8. MITOMYCINE C 145

- troubles rénaux avec augmentation de l'urémie et de la créatinémie qui impose une
surveillance rénale en cas de posologie élevée ;
- troubles pulmonaires et insuffisance cardiaque ;
- alopécie (grade 1).

12. CONTRE-INDICATIONS
- Absolue : femme enceinte ou qui allaite.
- Relative : troubles rénaux (créatinémie double de la normale).

13. PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Surveillance hématologique et rénale avant et après chaque cure. Il y a un risque de
passage systémique si la mitomycine C est administrée par voie endovésicale immédia-
tement après résection transuréthrale.

14. INCOMPATIBILITÉS

Outre les incompatibilités classiques pour les antitumoraux, l'association avec la phény-
toïne est contre-indiquée. La possibilité de formations de radicaux libres après réduction
enzymatique peut accroître la cardiotoxicité lors d'administration simultanée avec la dau-
norubicine. Un risque d'augmentation des problèmes pulmonaires a été rapporté pour
les associations avec la doxorubicine, les nitrosourées et les vinca-alcaloïdes.
Lors de l'administration, il faut éviter les mélanges avec toute substance susceptible
d'élever le pH (> 10) ou de l'abaisser (pH < 5,6) de même qu'avec les thiols.

15. CONCLUSION ET PERSPECTIVES
Si la mitomycine est relativement peu utilisée en thérapeutique, de nombreux essais sont
en cours dans lesquels elle est associée à d'autres agents antitumoraux. Son mécanisme
d'action original en a fait le prototype des agents alkylants après bioréduction (carbo-
quone, diaziquone, cf. chapitre 5).
Peu de familles chimiques ont suscité autant de publications que les dérivés plus ou
moins proches de la mitomycine C qui sont regroupés sous le nom de « mitomycinoi-
des ». Deux séries se sont révélées être particulièrement intéressantes : les mitomyci-
noides substitués en position 7 par un aminodisulfure et certaines indoloquinones.
Les mitomycinoïdes de la première série ont été conçus pour pallier la résistance à la
mitomycine C des cellules tumorales déficientes en réductases. L'obtention de dérivés
pour lesquels l'activation en composés bisalkylants se fait par un mécanisme différent a
donc été envisagée. Ces analogues hémisynthétiques 32 possèdent en position 7 une
chaine disulfuryléthylamine qui peut être réduite par le glutathion cellulaire.
La mise en évidence de leur mécanisme d'action a permis de confirmer l'hypothèse
de départ (cf. schéma 4). L'action du glutathion (GS) sur la liaison disulfure entraine la
formation du sulfure 33 qui, par réaction de Michaël intracyclique, fournit le composé
pentacyclique 34. Le radical semi-quinone 35, obtenu par oxydoréduction homolytique
interne, réagit alors avec une nouvelle molécule de glutathion pour donner le leucodérivé
36, analogue de la forme activée 14 de la mitomycine c. Ce mécanisme, avec la forma-