Page 191 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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Comme la mitomycine C, le KW-2149 est un bisalkylant de l'ADN mais, avec ce
dernier, aucune monoalkylation n'a pas été mise en évidence. Son spectre antitumoral
est équivalent à celui de la mitomycine C. Cependant, le KW-2149 semble présenter
des avantages : son activité in vitro et in vivo sur un ensemble de tumeurs expérimen-
tales et de lignées tumorales d'origine humaine est supérieure ce qui serait dû à l'induc-
tion d'un complexe protéine-ADN ; sa toxicité générale et, en particulier la myélodé-
pression, est inférieure. D'autre part, il ne présente pas de résistance croisée avec la
mitomycine C.
Par ailleurs, dés la fin des années 70, REMERS a émis l'hypothèse que les dérivés du
mitosène substitué en position 1 par un groupement électrofuge conserveraient l'activité
de bisalkylation de l'ADN après bioréduction. C'est, en effet, le cas pour le 1-acétoxy-7-
méthoxymitosène 37 (cf. figure 10) mais la difficulté de sa synthèse a limité son déve-
loppement. En revanche, des 1-méthylindolo-4,7-diones 38 substituées en position 2
par un groupement CH.,X dans lequel X est un groupement partant sont plus accessibles.
Ceux sont des analogues simplifiés de 37 par ouverture du cycle pyrrolidine.

OCONH,

MeO~OCOMe
'
O
1 1 ,
Me N
0
38
37
Dans cette série, le EO9 (nom déposé : Neoquin) est en essais cliniques de phase 111
(2002). Cette 5-aziridinylindolo-4-7-dione est considérée comme étant un alkylant après
bioréduction de deuxième génération. Elle a été conçue pour cibler les cellules hypoxi-
ques des tumeurs solides et celles riches en DT-diaphorase. Comme la mitomycine C,
le EO9 est activé par réduction enzymatique monoélectronique ou bi-électronique, il est
capable de générer des radicaux oxygénés. Les propriétés alkylantes sont dues à la
présence du cycle aziridine et les deux groupements hydroxyméthyle susceptibles de
réagir avec des nucléophiles après réduction de la fonction quinone en hydroquinone.
En l'absence d'activation, le EO9 est un monoalkylant de l'ADN.

E09, Neoquln
(E)-5-(aziridin-1-y1)-3-hydroxyméthyl-2-(3-hydroxy-1-propényl)-
1-méthyl-1 H-indole-4,7-dione
CAS RN: [114560-48-4] Ci«H««NO, M:288,3 FC: 160-169
Figure 10 : Structure du EO9