Page 187 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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La monoalkylation est majoritaire (= 90 %) mais peu létale. L'activité cytotoxique est
essentiellement due à la bisalkylation et plus particulièrement aux pontages interbrins
bien que ces derniers soient très minoritaires (10 % selon certains, moins selon d'autres).
La cellule meurt par sénescence.
La résistance à la mitomycine C est multifactorielle. Néanmoins, il a été montré pour
les lignées du cancer du côlon HT-29 résistantes à la mitomycine C, qu'il existe une
corrélation avec une faible concentration en réductases et en particulier en DT-diapho-
rase (LAMBERT, 1998).
6.5. RADICAUX OXYGÉNÉS
L'exposition successive de la mitomycine Cà l'action du NADPH en présence d'extraits
cellulaires et de l'air entraine la formation d'Ho,O,. Ces réactions d'oxydoréduction peu-
vent se produire lorsque la mitomycine est libre et lorsqu'elle est liée de façon irréversible
à l'ADN. L'hypothèse de l'implication dans la coupure de l'ADN des radicaux hydroxy
HO ainsi générés (cf. 3.5.3.), a été formulée mais non prouvée in vivo. En revanche, ils
semblent être responsables de la toxicité cardiaque de la molécule par peroxydation des
lipides membranaires insaturés.

7. RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ

De nombreux dérivés de la mitomycine C ont été préparés par synthèse ou par
hémisynthèse, essentiellement dans le but d'obtenir des composés moins toxiques.
Beaucoup d'entre eux possèdent une activité antibactérienne nette mais sont trop toxi-
ques pour être utilisés dans cette indication.
Les relations structure-activité antitumorale ont été établies, pour la plupart, à partir
de l'activité in vivo sur le sarcome 180 et le sarcome de HnosAkI. Les leucémies expéri-
mentales L1210 et P388 ont également été utilisées.
La fonction quinone est indispensable à l'activité, elle doit pouvoir être réduite (vide
supra).
La fonction amine en 7 peut être monoalkylée sans grande incidence surl'activité mais
ni dialkylée, ni monoarylée. La mitomycine A 1, méthoxylée en 7, est beaucoup moins
active que la mitomycine C et plus toxique.
La suppression du méthoxy en 9a conduit à un dérivé inactif puisque le
leucoazirinomitosène 15 ne peut être formé ; son remplacement par un alcool diminue
fortement l'activité.
Le groupement carbamate est très important. Sa substitution est défavorable; son
remplacement par un acétyle réduit l'activité ; l'alcool correspondant est inactif.
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La porfiromycine 3, dérivé N • méthylé de la mitomycine C, est moins toxique que
cette dernière mais moins active sur le sarcome 180. En règle générale, l'acylation de
l'azote 1a est défavorable puisqu'il n'est plus protonable (cf. 6.). Cependant, les amides
chlore et dichloroacétiques ont une activité antitumorale.
Des 2,7-diaminomitosènes, dérivés de la mitomycine C à cycle aziridine ouvert et
insaturés en positions 9-9a, ont également été étudiés. Le composé hydroxylé en 1 11
est un monoalkylant de l'ADN in vitro, inactif sur les modèles animaux, alors que des
nucléotides tel le 1-uridylate du 2B, 7-diamino-1-hydroxymitosène se comportent
comme des bisalkylants et ont une activité antitumorale sur la leucémie L1210 identique
à celle de la molécule d'origine.