Page 264 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

220 MÉl)fCAMENTS INDUTSANTDES MODIFICA770NS COVALENTES DEL'ADN

5. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES
5.1. ABSORPTION-DISTRIBUTION
Le chlorhydrate de procarbazine est administré uniquement par voie orale et sa
résorption est presque complète (70 à 100 %). La demi-vie plasmatique après adminis-
tration par voie intraveineuse est d'environ 7 min.
La distribution, étudiée au moyen de molécules radiomarquées, est large. En particu-
lier un bon passage dans le LGR, où l'équilibration avec le plasma est obtenue en 15 à
30 min, ainsi qu'un passage transplacentaire et dans le lait sont observés.
5.2. MÉTABOLISATION
Le métabolisme, surtout hépatique mais également érythrocytaire, explique l'activité de
la procarbazine qui est un bioprécurseur.
La décomposition chimique (voie a) de la procarbazine conduisant à l'acide N-isopro-
pyltèréphtalamique 14, qui est le principal métabolite urinaire, a été envisagée. Gepen-
dant, cette voie (figure 4) semble négligeable par rapport au métabolisme oxydatif (cyto-
chromes P 450 et amine oxydases). Les isozymes principalement impliqués sont GYP
1A1 et CYP 2C6.
.o o
NH Me --- olHN Me 4 AC HO .-- ArC OOH
A-CH( méthyhydrazine aldéhyde: 13
14
N-isopropyl•p,-fonnyl
hydrazone : 12 benzamide acide Misopropyl
~ téréphtalamique
0
4
, Ar-Cfi:!·N•N•Me
, méthylazoxy: 15
Me 9 HCHO méthyldiazonium
N +
Ar-CHg-N=N-Me
[] / 2..os%
cyt P450 /N benzy\azoxy :/6
ou MAO %
Ar
procarbaz/ne azoprocarbaz.ine : 11

13 ------. 14
Figure 4 : Métabolisme et dégradation chimique de la procarbazine.

Comme dans la voie chimique, une première oxydation conduit à l'azoprocarbazine
11, détectée dans le plasma, qui peut subir une N-oxydation (voie b) conduisant à deux
autres métabolites détectables : le méthylazoxy 15 majoritaire et le benzylazoxy minori-
taire 16. D'autres oxydations impliquant des xanthine et des aldéhydes déshydrogé-