Page 265 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

11. PROCARBAZINE 221

nases cytosoliques transforment ces dérivés azoxy d'une part en acide N-isopropylté-
réphtalamique 14 inactif et d'autre part en alkyldiazoniums (surtout en méthyldiazonium)
très électrophiles et responsables de la cytotoxicité.
D'autres processus oxydatifs (voie c) amenant la formation d'aldéhydes et de dérivés
azo précurseurs d'agents alkylants ont également été proposés.
Il faut noter un effet de premier passage hépatique expliquant la différence des effets
observés après injection intraveineuse en bolus ou par voie orale. Par ailleurs l'adminis-
tration prolongée ou préalable de procarbazine augmente son métabolisme et donc son
activité antitumorale.

5.3. ÉLIMINATION
L'élimination est essentiellement urinaire (70 % en 24 heures) mais une faible élimination
fécale existe également (4 à 12 % en 96 heures).

6. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
En relation avec l'effet cytotoxique, mesuré sur divers modèles expérimentaux, la pro-
carbazine possède des effets cancérigène et mutagène marqués.
Par ailleurs, bien que conçue à l'origine comme un IMAO la procarbazine n'exerce
aucune inhibition de l'activité des MAO A ou B. En revanche elle est un puissant inhibiteur
de la SSAO (EC 1.4.3.6.) qui est une amine oxydase à cuivre particulièrement sensible
aux dérivés de l'hydrazine. Son DD,, déterminée ex vivo sur des homogénats tissulaires,
est d'environ 8 mg par kg.

7. MÉCANISME D'ACTION
La procarbazine est un agent alkylant - surtout méthylant - monofonctionnel
(cf. chapitre 3) et des études in vitro sur des cellules L1210ont montré que les métabolites
(figure 4) impliqués dans ce mode d'action sont le méthylazoxy 15 et le benzylazoxy 16.
La concentration sanguine en 15 est 5 à 20 fois supérieure à celle de 16 et le méthylazoxy
15 est environ 10 fois plus réactif sur l'ADN.
7
Des coupures simple brin, en relation avec la formation de N -méthylguanine et de
6
O -méthylguanine dans un rapport de 0,11, sont observées sur l'ADN. Parallèlement la
synthèse de l'AGT est inhibée ce qui provoque une accumulation de la O 6 -méthylguanine
minoritaire mais plus mutagène et plus cancérigène.
Enfin il faut noter que cette action s'exerce sur l'ADN de nombreux organes cibles et
tout particulièrement sur ceux des leucocytes. Ainsi lors du traitement d'un lymphome
hodgkinien selon un protocole MOPP un taux de O°-méthylguanine de 0,2 fmol/g
d'ADN (soit environ 0,3 µmol/molG) a été obtenu dans les leucocytes.
8. INDICATIONS - POSOLOGIES - PRÉSENTATION
La procarbazine est indiquée dans le traitement de la maladie de Hodgkin, des lympho-
mes non hodgkiniens (formes ganglionnaires et viscérales), des tumeurs cérébrales et
du cancer du poumon à petites cellules. Elle est principalement utilisée en association.