Page 329 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

12. AMIFOSTINE RADIO- ET CHIMIOPROTECTION 285

4. CONTRÔLE ANALYTIQUE
Le trihydrate d'amifostine est inscrit à l'USP 25.
4.1. IDENTIFICATION
- Spectre IR (KBr), par comparaison avec l'amifostine de référence (SR).
- CLHP dans les conditions décrites pour l'essai : le temps de rétention doit être iden-
tique à celui de la substance SR.
4.2. ESSAI
Il comporte, en particulier :
- la mesure du pH d'une solution à 5 pour cent (6,5 <pH<7,5);
le dosage de l'eau (microméthode de Karl-Fischer) : teneur comprise entre 19,2 % et
21,2 %;
- la recherche des métaux lourds (< 20 ppm).
Les composés apparentés sont recherchés par CLHP en phases inverses (247 nm),
en utilisant comme témoin une solution de 2-[(3-aminopropyl)amino]éthanethiol.
- phase stationnaire : silice poreuse greffée avec de l'octadécylsilane (5 µm) ;
- phase mobile: mélange (1:1) d'une solution aqueuse d'octanesulfonate de sodium
(0,54 g/900 ml, tampon pH = 2,5) et de méthanol.
Dans le chromatogramme obtenu avec la solution à examiner, aucune impureté ne
doit avoir une teneur > 0,1 % (à l'exclusion de la cystéamine) ; la somme de toutes les
impuretés doit être inférieure à 0,3 %.
Le dosage du trihydrate d'amifostine, réalisé par CLHP dans les mêmes conditions
que précédemment, doit correspondre au minimum à 78,0 pour cent et au maximum à
82,0 pour cent de CO,H,aN,OPS, calculé par rapport à la substance brute.
5. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES
Par son groupement thiophosphate acide ionisable responsable d'une forte hydrosolu-
bilité, l'amifostine présente une faible biodisponibilité par voie orale et ne peut être admi-
nistrée que par voie systémique.
Après administration IV, l'amifostine subit une épuration plasmatique biphasique très
rapide, tant au niveau de la distribution (t 112 = 0,88 min) que celui de l'élimination (t 112 =
8,8min).
Une étape précoce du métabolisme (figure 2) comporte une déphosphorylation sous
l'action d'une phosphatase alcaline membranaire. Cette activité enzymatique est en
moyenne 275 fois plus élevée au niveau des cellules saines, comparativement aux cel-
lules tumorales: ceci explique la conversion très sélective de l'amifostine en WR-1065
au contact des cellules normales, dont le pH est légèrement supérieur à la neutralité.
Cette sélectivité est attribuable à l'environnement relativement acide des tissus tumo-
raux, défavorable à cette hydrolyse enzymatique. Il existe toutefois des variations histo-
logiques:
- l'accumulation du WR-1065 s'effectue principalement dans les glandes salivaires, la
rate, le rein, le pancréas et l'intestin grêle ;
- en revanche, le principe actif ne traverse pas la barrière hématoméningée : le cerveau
et la moelle épinière échappent à l'action du WR-1065.