Page 330 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

286 MEDICAMENTINDUISANTDES MODIFICATIONS COVALENTES DE L'ADN

Les autres métabolites correspondent à des réactions d'oxydation de WR-1065, four-
nissant soit un disulfure symétrique (WR-33278), soit des disulfures mixtes (WR-
1065/cystéine, ou WR-1065/glutathion/cystéamine).
S
H,N4'r OH phosphatase HAN , S H
N
H Il OH alcaline H
0
WR-2721 WR-1065 (métabolite actif)
H
oxydation 'N"a
WR-1065 --- 1
H,N4-s
H
WR-33278 disulfures mixtes
Figure 2 : Transformations métaboliques de WR-2721 dans les cellules saines

6. DONNÉES PHARMACOLOGIQUES
6.1. EFFETS CYTOPROTECTEURS DIRECTS
Bien que la radioprotection soit la première indication de l'amifostine, cette molécule
permet aussi de prévenir les effets délétères de la chimiothérapie. La nature des tissus
protégés est liée principalement à la distribution du métabolite actif de l'amifostine.
• Protection digestive
Elle s'exerce surtout au niveau de la sphère ORL, mais aussi au niveau intestinal.
• Néphroprotection
Administrée 15 minutes avant un traitement par le cisplatine, l'amifostine permet d'en
limiter les effets néphrotoxiques.
6.2. EFFETS CYTOPROTECTEURS INDIRECTS
• Myéloprotection
L'amifostine possède des propriétés stimulantes à l'égard de la moelle osseuse. Elle
favorise la prolifération et la différenciation des progéniteurs hématopoïétiques normaux.
L'action précoce de l'amifostine sur la mégacaryopoïèse et la thrombopoïèse a été
démontrée par l'augmentation du nombre de cellules immatures du type CFU-Meg
(Colony Forming Unit in Megacaryocytes).
• Protection à l'égard des tumeurs et leucémies secondaires
Différents modèles expérimentaux ont montré un effet protecteur significatif à l'égard
du potentiel mutagène et cancérogène des thérapeutiques antitumorales. Des cultures
cellulaires humaines traitées préalablement par l'amifostine ont montré une réduction
des taux de mutations induites par le cisplatine.