Page 500 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

458 MEDICAMENTS INDUISANT OUSTABILISANT DES COUPURES DE L'ADN

3.3.2. Formation de complexes métalliques
Les doublets électroniques présents sur les hétéroatomes (N, 0) fixés sur les cycles se
prêtent à la formation de complexes avec les cations. En fonction de leur nature, ces
complexes auront une structure bidentée ou tridentée.
Parmi les plus étudiés, les complexes métalliques (Fe" ou Cu") sont susceptibles
d'entraîner des perturbations plus profondes dans la structure tridimensionnelle de la
double hélice de I'ADN. De telles associations ont été proposées dans le but d'augmenter
l'activité antitumorale de la mitoxantrone.
3.3.3. Propriétés oxydoréductrices
De nombreux travaux ont été consacrés à l'étude du comportement de la mitoxantrone
en milieu oxydant ou réducteur. Divers réactifs enzymatiques ont permis de montrer que
de multiples mécanismes pouvaient intervenir, selon le nombre d'électrons impliqués
(tableau 2).
• Processus réductifs
La réduction monoélectronique du système quinonique, sous l'influence de la
NADPH cytochrome P 450 réductase (EC 1.6.2.3), conduit à un anion radical (a), dont
l'instabilité en présence d'oxygène moléculaire est à l'origine de la production de l'anion
superoxyde (03).
Un mécanisme à deux électrons a été décrit et fait intervenir la NAD(P)H quinone
acceptoroxidoreductase (EC 1.6.99.2, 0u DT diaphorase). Ce processus implique la par-
ticipation des groupes aminés aromatiques et se traduit par la formation d'une leu-
coanthraquinonediimine (b).
La valeur du potentiel de demi-vague monoélectronique de la mitoxantrone
(E1/2 =-0,775 V) est significativement plus négative que celle des anthracyclines
(E1/2 =-0,625 V, pour la daunorubicine); il en résulte que la mitoxantrone sera réduite,
dans les milieux biologiques, plus difficilement que les anthracyclines, et sera donc sus-
ceptible de produire moins de radicaux hydroxylés que ces dernières.
• Processus oxydatifs
En présence de peroxyde d'hydrogène et d'une enzyme à activité peroxydasique, la
perte d'un électron à partir de la mitoxantrone entraîne la formation d'espèces cationi-
ques radicalaires (c), dont la structure exacte n'est pas totalement élucidée.
La sensibilité aux agents oxydants est une caractéristique majeure de la mitoxan-
trone ; l'instabilité des solutions aqueuses explique l'ajout de métabisulfite de sodium
(0,1 mg/mL) dans les préparations commerciales, en tant qu'agent de conservation.
Une oxydation à deux électrons est également possible; elle fournit le dérivé tétracy-
clique (d) résultant de l'oxydation préalable du noyau paradiaminé en quinonediimine,
suivie d'une cyclisation intramoléculaire.