Page 503 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

17. MITOXANTRONE 461

thyl)amino]éthyl]amino]anthracène-9,10-dione, calculé par rapport à la substance anhy-
dre et exempte d'éthanol.
La méthode permet également la recherche et l'appréciation des substances appa-
rentées issues des procédés de préparation, signalées précédemment dans le paragra-
phe 2.2.

5. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES

5.1. ABSORPTION
Le chlorhydrate de mitoxantrone est administré essentiellement par IV en perfusion lente
(2 à 24 h), après dilution en solution isotonique de chlorure de sodium (à 0,9 %) ou de
glucose (à 5 %). Il existe d'autres voies d'administration (intra-artérielle, intrapéritonéale
ou intrapleurale), mais beaucoup moins utilisées.

5.2. DISTRIBUTION
Selon les études publiées, le volume total de distribution est compris entre 1 200 à
3 800 Lm?. Ces valeurs traduisent d'importantes variations interindividuelles et indi-
quent une forte fixation tissulaire. La liaison aux protéines plasmatiques est importante
(78 %), et l'élimination plasmatique obéit à une cinétique triphasique :
- une première phase, très rapide (t 112 a= 4 à 6 min) correspond à une concentration
du produit dans les éléments figurés du sang (hématies, leucocytes, plaquettes), où
la teneur en principe actif peut être jusqu'à cent fois supérieure à celle du secteur
plasmatique ;
- une deuxième phase, plus lente (t'/? 3 = 60 à 90 min) traduit la redistribution tissulaire
du composé, principalement à partir des globules rouges ;
- une phase terminale, difficilement mesurable (t'/? y = 20h à 215 h), correspond à la
libération lente du produit à partir d'un compartiment profond.
La diffusion tissulaire est bonne, avec un effet de concentration marqué dans certains
organes tels que le foie, la rate, le cœur, la thyroïde, les poumons, où il est possible de
déceler le principe actif plus d'un mois après la dernière injection. La mitoxantrone ne
franchit pratiquement pas la barrière hématoencéphalique ; le taux retrouvé dans le LCR
est donc négligeable (inférieur à1%) (TRANCHAND, 1997).

5.3. TRANSFORMATIONS MÉTABOLIQUES
La mitoxantrone subit surtout des transformations oxydatives essentiellement au niveau
du foie, (grâce aux systèmes d'oxydation à cytochromes P 450), mais aussi au niveau
de divers sites riches en monoxygénases ou en peroxydases (intestin, rein, polynucléai-
res neutrophiles). Les principales réactions d'oxydation hépatique de la mitoxantrone
sont résumées dans la figure 10.
• Au niveau des chaînes latérales (Voie ), les groupements alcools conduisent aux
dérivés acides (monocarboxylique M1, ou dicarboxylique M2). Ces métabolites, consi-
dérés comme inactifs, sont éliminés par voie biliaire, et correspondent à des processus
de détoxication hépatique (une proportion importante soit 20 à 30% de mitoxantrone
Inchangée ou conjuguée, M3, est retrouvée dans la bile).