Page 506 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

464 MEDICAMENTS INDUISANT OU STABILISANT DES COUPURES DE L'ADN

Par l'intermédiaire de ses chaînes latérales, elle donne lieu à un grand nombre d'inter-
actions au niveau du grand sillon de l'ADN. Il s'agit surtout de liaisons hydrogène (de
type 1, ou de type Il, cf. figure 11), différenciables par le caractère donneur ou accepteur
des groupements hétéroatomiques : ainsi, les groupements azotés centraux, protonés
au pH physiologique présentent uniquement un caractère donneur, alors que les
hydroxyles terminaux possèdent un comportement mixte (donneur, ou accepteur).

[ Base 1

[ Base 2

Site d'intercalation

Base3
•Type l: XH----- Y

•Type ll: X---- HY [ Base4
Figure 11 : Nature des liaisons hydrogène impliquées dans l'intercalation de la
mitoxantrone dans la chaîne d'ADN

Au niveau du grand sillon, les hétéroatomes des bases puriques et pyrimidiques cons-
tituent des points d'ancrage primordiaux (figure 12) et peuvent être classés, comme pré-
cédemment, en fonction de leur caractère donneur ou accepteur d'hydrogène:
- sites accepteurs : N et O° (guanine), N' (adénine), O (thymine).
- sites donneurs : NH, (cytosine et adénine).
7.1.2. Spécificité du site d'intercalation
Le nombre important d'hétéroatomes présents dans la mitoxantrone, ainsi que le carac-
tère directionnel des liaisons hydrogène pouvant être créées à partir de ceux-ci, sont
deux paramètres qui vont contribuer au positionnement de la molécule par rapport à la
séquence nucléotidique, expliquant ainsi la spécificité du site d'intercalation.
l'étude d'homologues déshydroxylés de la mitoxantrone (tableau 3) n'a apporté que
des informations partielles sur le rôle exact des divers groupements.
Ces divers composés présentent des profils de reconnaissance de l'ADN assez voi-
sins et s'intercalent surtout dans les régions d'ADN riches en nucléotides 5'-CG. L'envi-
ronnement nucléotidique au voisinage du site d'intercalation intervient dans la
spécificité : la mitoxantrone possède une affinité particulière pour les triplets nucléotidi-
ques renfermant soit une adénine, soit une thymine, en position (-- 1) de ce site.