Page 505 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

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17. MITOXANTRONE
• Au niveau du squelette anthraquinonique (Voie B), le systèmeparadiaminé du cycle
C peut s'oxyder et donner un intermédiaire quinone-diimine 9. Parmi les différentes for-
mes tautomères en équilibre (9a-c), deux structures présentent un caractère électrophile
remarquable:
- la forme 9a fait apparaitre un déficit électronique sur le carbone 6 (ou 7), favorisant
une addition de type Michaël intramoléculaire impliquant le groupe aminé central de la
chaine voisine, à l'origine du métabolite M4. La structure de ce dernier est identique à
celle de l'impureté D, recherchée par la pharmacopée européenne (figure 4) ;
- la forme 9c possède un site électrophile sur le carbone 2 (ou 3). Celui-ci, éloigné de
tout substituant azoté, ne peut donner lieu qu'à des attaques nucléophiles intermolécu-
laires. La mise en évidence de métabolites possédant une liaison thioéther avec le glu-
tathion illustre cette possibilité (M5). II est à remarquer qu'il s'agit d'un mécanisme ana-
logue à celui observé lors de la formation de l'impureté C (figure 4).
6. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
6.1. ACTIVITÉ ANTITUMORALE
Sur le cycle cellulaire, la mitoxantrone présente une activité indépendante de la phase:
sa cytotoxicité se manifeste à la fois sur les cellules se trouvant engagées dans la période
active du cycle, mais aussi sur celles en période de repos (Go) ; toutefois, les cellules en
phase S semblent les plus vulnérables. Il a été démontré que l'effet cytotoxique était
majoré lors d'une élévation thermique locale (42 °C, au niveau de la tumeur à traiter).
6.2. ACTION SUR DIFFÉRENTS MÉTABOLISMES
• Métabolisme des prostaglandines : inhibition de la production de PG E, par les pla-
quettes humaines.
• Métabolisme lipidique : la mitoxantrone possède une action inhibitrice sur la
peroxydation des lipides, attribuée à une production diminuée de radicaux libres par
cette molécule, comparativement aux anthracyclines. Cette propriété permettrait
d'expliquer, en partie, la cardiotoxicité réduite de ce médicament.
6.3. PROPRIÉTÉS IMMUNOMODULATRICES
La mitoxantrone possède une forte activité immunodépressive. Les effets concernent
surtout l'immunité humorale, par réduction directe du nombre de lymphocytes B.

7. MÉCANISMES D'ACTION
L'intercalation dans la double hélice d'ADN est une condition primordiale pour l'induction
de l'effet cytostatique de la mitoxantrone ; toutefois plusieurs mécanismes complé-
mentaires sont à considérer pour expliquer l'action létale sur la cellule.
7.1. INTERCALATION DANS L'ADN
7.1.1. Éléments structuraux impliqués
La structure tricyclique polyinsaturée de la mitoxantrone lui confère les caractéristiques
stéréoélectroniques communes à la plupart des agents intercalants.