Page 510 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

468 MEDICAMENTS INDUISANT OUSTABILISANTDES COUPURES DE L'ADN

Tableau 4 : Affinité pour la topo-isomérase II et cytotoxicité
0
R, '[ ]"uoroser.or
Y r
-9'
,
ô cr,c,"
,
coupure de l'ADN cytotoxicité
composés R1 R2 R3 (SV 40) induite par Cl 50
la topo-isomérase II @iM)?
mitoxantrone OH H CH,CH,OH +++ 2,2
amétantrone H H CH,CH,OH + 130
BBR 2577 OH CH, CH, +++ 0,9
1. Degré de coupure, en présence de composé anthraquinonique (de façon arbitraire, le nombre de+
est proportionnel aux lésions observées, et traduit la capacité du composé à stabiliser le complexe
clivable).
2. Vis-à-vis de cellules tumorales humaines NCI-H187 (carcinome bronchique à petites cellules ; d'après
DE ISABEUA, 1993).

Ces radicaux, très réactifs, sont susceptibles de provoquer une alkylation de l'ADN
et(ou) la scission de celui-ci. Il s'agit toutefois d'un mécanisme considéré comme mineur.
• Activation oxydative : production d'espèces électrophiles
De nombreux travaux attribuent une part prépondérante à l'activation oxydative de la
mitoxantrone, en particulier sous l'influence de la myéloperoxydase, pour expliquer
l'activité cytotoxique. Les intermédiaires électrophiles formés (tableau 2) peuvent se lier
de façon covalente sur les sites nucléophiles des acides nucléiques (ADN et ARN). A cet
égard, le mécanisme d'action des produits d'activation de la mitoxantrone se rapproche
de celui des agents alkylants. Dans certaines leucémies, les taux élevés de myélope-
roxydase, observés au niveau des neutrophiles, des monocytes et de leurs précurseurs
médullaires, justifient l'utilisation thérapeutique de la mitoxantrone.

7.3. PHÉNOMÈNES DE RÉSISTANCE
La mitoxantrone n'échappe pas aux processus de MDR décrits pour la plupart des
agents antitumoraux (cf. chapitre 42). La surexpression de la P-gp n'est pas considérée
comme une cause majeure de la perte d'efficacité thérapeutique de la mitoxantrone. En
revanche, d'autres protéines de transport transmembranaires, toutes appartenant à la
famille ABC (ATP Binding Cassettes), paraissent jouer un rôle plus important: à titre
d'exemple, c'est le cas de la protéine BCRP (Breast CancerResistance Protein), produite
dans des lignées résistantes de cancer du sein.
Aux MDR acquises ou intrinsèques, s'ajoutent des facteurs environnementaux tels que:
- l'influence du pH extra- ou intracellulaire : en milieu légèrement acide, les chaînes
basiques de la mitoxantrone se trouvent à l'état protoné, ce qui interdit tout passage
transmembranaire du principe actif. Des cas de résistance à la mitoxantrone s'expli-
quent ainsi par un abaissement de la valeur du pH, soit dans le milieu extracellulaire