Page 543 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux
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L'ion acétate est caractérisé parchauffage du produit en présence d'oxyde de calcium
et réaction colorée des vapeurs d'acétone dégagées sur un papier imprégné d'o-nitro-
benzaldéhyde.
4.2. ESSAI
• Aspect et pH (5,5 à 7,0) d'une solution aqueuse à 2 %.
• Recherche des substances apparentées par deux méthodes de CLHP sur colonne
à phase inverse G,a, en opérant successivement avec des solutions d'acétate d'ammo-
nium 0,1M et 0,05 M à pH6 additionnées de méthanol et détection UV à 308 nm. Les
impuretés principales sont la 9-hydroxyellipticine 1c, avant-dernière étape de la
synthèse, avec une teneur maximale admissible de 1 % et le 2-méthyl-9-méthoxyellipti-
cinium 1e. La somme totale des impuretés est limitée à 2%.
• Recherche des solvants résiduels par CPG : les limites pour l'acétone et le méthanol
sont fixées à 500 ppm.
• Essais-limite des iodures (emploi d'iodure de méthyle pour la méthylation en 2) par
dosage potentiométrique avec AgNO, (limite 0,2 %) et des métaux lourds (max. 20 ppm),
perte à la dessiccation (max. 10 %), cendres sulfuriques (limite : 0,2 %).
4.3. DOSAGE
Il est effectué par protométrie en milieu non aqueux à l'aide d'acide perchlorique 0,1N
(dosage de l'ion acétate).
Dans les milieux biologiques, il est fait appel à la CLHP sur colonne à phase Inverse
dans des conditions similaires à celles de la recherche des substances apparentées.
5. DONNÉES PHARMACOCINÉTIQUES
L'acétate d'elliptinium, sel d'ammonium quaternaire, est faiblement résorbé par la voie
digestive et ne traverse pas la BHE. En revanche, par voie IV sa diffusion est rapide et
étendue avec une cinétique triphasique. Le t'° d'élimination chez la Souris est de 27 h
et de 24 h en moyenne chez l'homme avec de fortes variations individuelles. La liaison
aux protéines plasmatiques est de 78 %. Le métabolisme systémique est faible et la
majorité du produit, éliminée dans les urines (30 %) et dans la bile (70 %) reste
Inchangée. Ce fait contraste avec ce que l'on observe pour la 9-hydroxyellipticine qui
subit une dégradation dans l'organisme.
Chez l'homme, les métabolites urinaires sont des dérivés conjugués, majoritairement
le 9-O-glucuronide, avec une petite quantité de dérivés substitués S-cystéinyl en 10.
Chez le Rat le métabolite urinaire dominant est le dérivé N-acétyl-S-cystéinyl en 10, et
l'élimination biliaire se fait sous forme de glutathionylconjugué.
Cependant, l'elliptinium peut être oxydé à l'endroit des sites d'action cellulaire en
donnant des métabolites électrophiles (vide infra).
6. PROPRIÉTÉS PHARMACOLOGIQUES
6.1. ACTIVITÉ ANTITUMORALE
L'acétate d'elliptinium possède une nette activité cytotoxique sur les cellules tumorales
qui se traduit par des aberrations chromosomiques, des échanges de chromatides, des
