Page 540 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

498 MEDICAMENTS INDUISANTOUSTABILISANTDES COUPURES DE L'ADN

2. VOIEs D'ACCÈS
Le produit est obtenu in fine par méthylation sur l'azote pyridinique N? de la 9-hydroxy-
ellipticine 1c préparée à partir de la 9-méthoxyellipticine 1b :
• soit d'origine naturelle, extraite d'Ochrosia borbonica,
• soit obtenue par synthèse totale, pour laquelle diverses méthodes sont accessibles,
plus ou moins favorables du point de vue industriel. Deux peuvent être citées à titre
d'exemple avec des stratégies différentes pour la construction des quatre cycles du
noyau de la 9-méthoxyellipticine (schéma 1):
- Méthode de SAuNsuRY, avec construction des cycles B et C, les cycles A et D étant
préformés. Elle comporte trois étapes, sans isolement des intermédiaires dans
chacune d'elles :
La p-méthoxyphénylhydrazine 2 est condensée avec l'aldéhyde 3 selon Fischer,
donnant le dérivé pyrido-indolique 4. Celui-ci est cyané régiosélectivement en para
de l'azote pyridinique (activé par quaternarisation temporaire avec un groupement
encombrant) 5. Une méthylation et la fermeture du cycle C donne la 9-méthoxyel-
lipticine 1b.
- Méthode de MLER & SrowEL, avec élaboration du cycle B, les cycles A, C et D
étant préformés :
La 4-méthoxy-2-nitroaniline 6 est condensée avec une bromoisoquinoléine 7 don-
nant l'amine 8. L'action de l'hydrazine en présence de nickel puis de l'acide nitreux
aboutit, via un sel de diazonium, au benzotriazole 9 qu'une thermolyse-éclair à
500 °C transforme en 9-méthoxyellipticine 1b. Malgré un rendement acceptable,
l'inconvénient de cette méthode réside dans l'étape finale difficile à contrôler.
La déméthylation de la 9-méthoxyellipticine 1b en 1c est ensuite effectuée par
action du chlorure de pyridinium (N. DAT-XUONG, 1975).

3. CARACTÉRISTIQUES PHYSICOCHIMIQUES
Le produit se présente sous forme d'une poudre rouge-orangé assez soluble dans l'eau
mais peu mouillable, également assez soluble dans le méthanol, sans point de fusion défini.
La structure de l'acétate d'elliptinium dihydraté a été confirmée par cristallographie
deRX.
3.1. DONNÉES SPECTRALES
Spectre IR (KBr) : bandes à v cm' 3380 (OH, NH indol.); 1 645 (CO ion acétate) ; 1 600,
1 570, 1 480 (arom) ; 930 (benzène 1,2,4-trisubstitué).

3.2. PROPRIÉTÉS CHIMIQUES
La fonction phénol en para de l'azote indolique confère à l'elliptinium une réactivité chi-
mique particulière : par une double oxydation monoélectronique elle donne lieu à la for-
mation d'une quinone-imine via un intermédiaire radicalaire phénoxy (semiquinone).
Cette quinone-imine possède un centre électrophile en 10 susceptible d'être substitué
par divers nucléophiles (alcools, thiols, amines) et le dérivé formé de subir ensuite une
seconde séquence oxydation-substitution avec création d'un centre spire en 10
(schéma 2). Cette suite de réactions peut intervenirin vivo sous l'action de peroxydases
ou d'oxygénases et conduire à des liaisons covalentes avec des molécules biologiques
(nucléotides, protéines) en relation avec le mécanisme d'action (cf. 7.3.).