Page 544 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

50.2 MEDICAMENTS INDUISANT OUSTABILISANTDES COUPURES DE L'ADN

lésions de l'ADN et des ARN. La chromatine est déroulée, ce qui active sa désorgani-
sation et sa dégradation par une nucléase.
L'activité a été étudiée sur diverses tumeurs expérimentales, les plus sensibles étant
les leucémies L1210 et P388 (Souris) et les lymphosarcomes de Gardner (Rat). Sur la
leucémie L1210 elle est nettement supérieure (100 à 1 000 fois) à celle qui est observée
avec la 9-hydroxyellipticine qui n'est pas quaternarisée sur le N?
Il ne semble pas y avoir de données relatives à d'éventuelles résistances.
6.2. AUTRES ACTIVITÉS
Un certain nombre de travaux ont mis principalement en évidence des actions antalgique
(test de Nilsen), antiinflammatoire et antiagrégante plaquettaire. Ils n'ont pas révélé
d'effets sur le SNC.
À l'échelon cellulaire, un effet histaminolibérateur, sensible au niveau pulmonaire et
inhibé par les anti-H,, a été décrit et pourrait être responsable d'accidents de type aller-
gique. La liaison avec certaines protéines après bic-oxydation a été mise en évidence et
peut expliquer ces réactions.
Chez le Rat, une action a été observée au niveau rénal (cellules de la bordure en brosse
des tubules proximaux), caractérisée en particulier par une peroxydation et une dégra-
dation des phospholipides membranaires accompagnées d'une surcharge lipidique,
entraînant une nécrose tubulaire. Ce fait est à mettre en correspondance avec la toxicité
rénale de l'elliptinium signalée en clinique.
L'elliptinium se comporte vis-à-vis de certains récepteurs (glandes salivaires notam-
ment) comme un ligand muscarinique. Il exerce également un effet d'inhibiteur non com-
pétitif de l'acétylcholinestérase sur laquelle il se fixe probablement par sa fonction
ammonium quaternaire.

7. MÉCANISME D'ACTION. RELATIONS STRUCTURE-
ACTIVITÉ
Une bonne affinité pour I'ADN (K,: 0,1 M pour l'elliptinium contre 15 M pour l'ellipti-
cine) et la présence d'une structure polycyclique plane chez les ellipticines en général
ont rapidement orienté les hypothèses concernant leur action vers une intercalation dans
I'ADN, ce qui a été rapidement vérifié in vitro. Par la suite, il a été reconnu que les ellip-
ticines interféraient avec la topo-isomérase 11, et qu'une transformation in situ devait
intervenir pour activer les dérivés 9-hydroxylés. Un autre mode d'action, avancé récem-
ment par SHI et par OHASHI, porterait sur une inhibition de la phosphorylation d'un
mutant de la protéine p53, provoquant l'apoptose sélective des cellules tumorales.

7.1. INTERACTION AVEC L'ADN
Dans le cas de l'elliptinium elle se situerait en fait à plusieurs niveaux :
- intercalation complète entre deux paires de bases, perpendiculairement à l'axe de la
double hélice, sélective des paires GC avec établissement de liaisons hydrogène
entre !'hydroxyle phénolique en 9 et les groupes phosphate des chaines côté grand
sillon - montrée par cristallographie de RX - ou une interaction entre ces mêmes grou-
pes phosphate et le cycle pyridinium (cycle D). La similitude des dimensions du noyau
pyridocarbazole des ellipticines avec celles d'une paire de bases favorise un recou-
vrement mutuel ;