Page 545 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

21. ACÉTATED'ELLIPTINIUM 503

- intercalation partielle avec empilement (stacking) au niveau de petits sillons consécu-
tifs;
- interaction avec l'extérieur de l'ADN par des liaisons hydrogène ou ioniques.
Une relation a pu être établie entre l'intercalation (estimée d'après les courbes de
dichroïsme circulaire et en RMN par le déplacement des protons en 8 et 10) et l'activité
cytotoxique (Dl sur L1210, de l'ordre de 0,02 M). Cette intercalation peut par elle-
même induire des changements conformationnels de l'ADN mais si elle est nécessaire,
elle n'est pas suffisante à l'activité cytotoxique. Des modifications plus profondes de
I'ADN faisant intervenir des liaisons covalentes avec l'elliptinium doivent être envisagées.
7.2. INTERACTION AVEC LA TOPO-ISOMÉRASE II
Le fonctionnement de la topo-isomérase Il est altéré en présence d'elliptinium par un
mécanisme faisant intervenir une fixation de l'alcaloïde sur des sites de l'ADN reconnus
par l'enzyme avec inhibition de celle-ci ou tout au moins perturbation de son activité
catalytique par effet allostérique. Il en résulterait une rupture des brins d'ADN (décaté-
nation) qui a été observée in vitro avec de l'ADN plasmidique et dont l'effet est relié à la
cytotoxicité sur la L1210; le mécanisme moléculaire, au moins à des concentrations
inférieures à 10 M, serait une stabilisation du complexe sécable formé entre la topo-
isomérase Il et l'ADN contrôlant la coupure de l'ADN (cf. chapitre 13). Les séquences
d'ADN de fixation et les lieux de clivage sont différents de ceux d'autres cytotoxiques
interférant avec la topo-isomérase Il, tels que les anthracyclines, le VM-26 ou le m-AMSA
(acridinyl-aminométhanesulfonyl-m-anisole).
7.3. ACTIVATION OXYDANTE DE L'ELLIPTINIUM
La différence d'activité importante constatée entre l'ellipticine et ses dérivés 9-hydroxy-
lés a conduit à postuler pour ces derniers, en fonction de leurs propriétés oxydoréduc-
trices (cf. 3.2.), une activation par une séquence réactionnelle d'oxydation-substitution
mettant en jeu la fonction phénol et le noyau indole (schéma 2).
Une telle réaction, catalysée par une oxygénase ou une peroxydase, a été postulée
avec substitution en 10 par des amines, des sucres et particulièrement des aminoacides
protéiques, donnant dans ce cas un oxazolopyridocarbazole après oxydation et
décarboxylation de l'aminoacide lié. Elle pourrait aussi impliquer une double attaque
nucléophile en 10 par les OH en 2' et 3' du ribose de ribonucléosides ou de ribonucléo-
tides (t- ou m-ARN), avec formation d'un spirocétal, entraînant des perturbations de la
synthèse protéique. Des adduits de ce type ont été préparés et leur structure établie,
avec l'adénosine par son groupe amine primaire, et avec des acides nucléiques isolés
de cultures de cellules de L1210 traitées par l'elliptinium.
Parallèlement, les radicaux phénoxy intermédiairement formés (forme semiquinone)
peuvent, en présence d'oxygène, conduire à la formation d'anions superoxyde puis de
radicaux HO· inducteurs de dégradations de l'ADN et aussi des lipides membranaires.
Cette réaction a été mise en évidence également sur des modèles comme la désoxygua-
nosine (B. DuGu et B. MEUNiEn, 1985). Elle a d'ailleurs été observée avec d'autres agents
cytotoxiques inhibiteurs de la topo-isomérase Il comme les dérivés de la podophyllotoxine.
7.4. RELATIONS STRUCTURE-ACTIVITÉ
En dehors de la structure tétracyclique plane hétéroaromatique (noyau pyridocarbazole)
plusieurs centres du noyau des ellipticines 1 jouent un rôle clé dans leur activité :