Page 547 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

21. ACÉTATED'ELLIPTINIUM 505

12. PRÉCAUTIONS D'EMPLOI
Il est souhaitable d'effectuer la recherche des anticorps IgM antielliptinium avant le début
du traitement et de surveiller l'état rénal ainsi que la coagulabilité sanguine.

13. ASSOCIATIONS
Une association avec l'étoposide est souvent utilisée. Le méthotrexate et le cisplatine
sont exclus car ils exerceraient une interaction avec l'elliptinium.

14. CONCLUSION ET PERSPECTIVES
L'acétate d'elliptinium est le seul représentant de la famille des ellipticines utilisé actuel-
lement. Cependant celle-ci a fait l'objet d'assez nombreuses recherches (BISAGNI, 1990)
portant sur des dérivés préparés par synthèse à l'appui d'études de relations structure-
activité, voire d'essais cliniques. Il s'agit notamment de :
• dérivés substitués en 9: 10 R, = OH, O-alkyle, O-acyle ;
• dérivés substitués en 2 (azote quaternaire) : 10 R, : H, OCH,, R, : alkyle, hydroxyalk-
yle, aminoalkyle, pipéridinyle, glycosyle (issu d'aldoses, désoxyaldoses, acides aldu-
roniques, alduronamides) avec en particulier l'objectif d'améliorer la solubilité et la
pharmacocinétique (HON, 1986);
• dérivés portant en 1 ou 2 une chaîne latérale diaminée, évoquant celle de certains
antimalariques, qui améliore l'affinité pour I'ADN. Ainsi, le detelliptinium (2-diéthyla-
minoéthyl-9-hydroxyellipticine), 10 R, : OH, R, : CH,-CH,-NO,H), Ba, R,: H) et la
retelliptine (BD 84, 1-diéthyl-aminopropylamino-9-méthoxy-ellipticine), 10 R, : OCH,,
R, : H, R,: HN-(CH,)4-N(CO,H,), ont été soumis à des essais cliniques significatifs ;
• dérivés substitués sur l'azote indolique N: 10R,: CH, ;
• produits à squelette modifié :
- 9-aza-ellipticines 11a, dont certaines portant une chaine NH-(CH,),-N-dialkyle en
1 11c. Des 5H-pyrido(3',4':4,5} pyrrol0{2,3-g)isoquinoléines (11-nor-9-aza-ellipti-
cines) sont à y rattacher, spécialement le BD 40 12 essayé en clinique. Ces dérivés
pourraient agir après une activation métabolique un peu différente de celle postu-
lée pour la 9-hydroxyellipticine, impliquant le groupe méthyle en 5 indispensable à
l'activité (BISAGNI, 1990);
-- 7-aza-ellipticines 11b ;
- 7H-pyrido-carbazoles 13 ou isoellipticines, avec l'azote pyridinique en diverses
positions;
- 5/-pyrido{4,3-b)indoles (y-carbolines) tricycliques 14, leurs analogues 8-aza et
tétracycliques benzo{e} ou benzo(g}, dont le composé 15 (intoplicine) qui a été
soumis à des essais.
Enfin, àcôté des elllpticines des travaux ont été consacrés àdes dérivés d'un alcaloïde
naturel isomère de position de l'ellipticine, l'olivacine 16. En particulier, le S16020 17 a
fait également l'objet d'essais cliniques, ainsi que des dérivés de l'olivacinium, méthylés
en 2 et hydroxylés en 9, isomères de l'elliptinium, et des 9-aza-olivacines.
Cette série reste donc ouverte pour de nouveaux produits plus maniables, plus actifs
ou éventuellement avec des cibles différentes.