Page 552 - Traité de chimie thérapeutique 6 Médicaments antitumoraux

510 MEDICAMENTSINDUISANT OUSTABILISANTDES COUPURES DE L'ADN

constituants principaux de la famille sont la bléomycine A, et la bléomycine B,. Le sulfate
de bléomycine (DCI) utilisé en chimiothérapie comprend 55 à 70 % de bléomycine A, et
environ 30 % de bléomycine B,.
Bléomycine A, ou N-[3-(diméthylsulfonio)propylJbléomycinamide : Cal s4N+»O,sa.
M,1415,6 ; Cl ,+O44,SHSO,, M, 1512,6.
Bléomycine B, ou N'-4-(guanidinobuty)bléomycinamide : C,hg4NoO,,S8,H,SO 4 • M,
1523,6.
CAS RN [11056-06-7] (bléomycine) ; [9041-93-4] (sulfate de bléomycine) ; [546-93-4]
(chlorhydrate de bléomycine) ; [11116-31-7](8LM A,).
Par addition d'amines variées au milieu de culture ou par hémisynthèse, il est possible
de préparer une grande variété de bléomycines mais toutes (ou presque) possèdent le
squelette des bléomycines A, et B, et ne diffèrent que par la nature du substituant R de
l'amide porté par le résidu bithiazole situé à l'extrémité C terminale. Ainsi le dérivé avec
R = 3-[(S)-(a-méthylbenzyl)amino]propyle est appelé pépléomycine et est utilisé sous
forme de sulfate : C«Ho!+O,,SH,SO, M, 1571,7, CAS RN [70384-29-1]. Parmi les
exceptions, l'épibléomycine se caractérise par une configuration R (au lieu de S) du
carbone 6, l'isobléomycine par un groupe carbamoyle qui a migré de l'hydroxyle en C?"?
vers !'hydroxyle en C 21 du D-mannose, la désamidobléomycine par l'hydrolyse du
groupe amide présent au niveau de la B-aminoalanine. L'acide bléomycinique est le
dérivé présentant une fonction acide carboxylique libre sur le résidu bithiazole.

2. VOIES D'ACCÈS

Le mélange de bléomycines utilisé en thérapeutique est isolé à partir de cultures de
Streptomyces verticillus sous forme de complexes de cuivre(ll). La libération du ligand
sous l'action d'acide sulfurique permet l'obtention des bléomycines constitutives à l'état
de sulfates.
Plusieurs exemples de synthèse partielle ou totale ont été décrits. Dans la perspective
d'une synthèse totale, les bléomycines peuvent être considérées comme constituées de
six éléments structuraux clés qui, par couplage, conduiront au composé naturel. Ces
constituants, convenablement protégés, comprennent l'acide (2S,3S,4R)-4-amino-3-
hydroxy-2-méthylvalérique 1, la L-thréonine 2, le fragment bithiazole 4, le fragment
disaccharidique 6, l'érythro-B-hydroxyhistidine 7 et l'acide pyrimidoblamique 10. Un
exemple de stratégie conduisant à la bléomycine A, est présenté sur la figure 2. Les
points critiques sont constitués par le choix des groupes protecteurs et l'ordre dans
lequel les intermédiaires sont assemblés. Le contrôle de la stéréochimie du carbone
benzylique de l'acide pyrimidoblamique 10, l'assemblage et l'introduction de l'unité
disaccharidique 8 qui crée un nouveau centre anomérique sont également des étapes
clés dans ce schéma de synthèse (figure 2).
Le couplage de l'acide 1 avec la L-thréonine 2 convenablement protégée conduit
après hydrolyse de l'ester méthylique à l'intermédiaire 3. Celui-ci est condensé avec le
dérivé bithiazole 4 permettant d'accéder, après méthylation sur l'atome de soufre et
déprotection de l'extrémité N terminale, au dérivé 5. Le couplage direct de 5 avec l'unité
disaccharidique 8, après traitement ménagé à l'acide pour déprotéger l'amine de la
B-hydroxyhistidine, fournit le composé 9. Dans une dernière étape, celui-ci est condensé
avec l'acide pyrimidoblamique 10, puis le groupe trityle surle noyau imidazole est éliminé
en milieu acide, ce qui permet d'obtenir la bléomycine Ai_.